Диагноза и терапия на аналния карцином



01/06/2015

Сквамозноклетъчният карцином на ануса (squamous cell carcinoma of the anus - SCCA) е свързан във висока степен с инфекция с човешкия папиломен вирус (HPV), който се доказва като причинител на заболяването при 80-85% от пациентите (обикновено HPV16 и HPV18).

Фактори, които повишават риска за инфекция с HPV, са аналните полови контакти и многото интимни партньори. Други причини са: имуносупресия, дългосрочен прием на кортикостероиди, автоимунни заболявания и тютюнопушене. При хомосексуални мъже честотата на заболяването е 35 на 100 000, а при HIV позитивни мъже - 75-135 на 100 000 (1).

Честота и епидемиология

Епидермоидният анален карцином е рядко заболяване, което представлява 1-2% от злокачествените заболявания на храносмилателния тракт и 2-4% от туморите на дебелото черво, ректума и ануса.

Годишно в Европа с анален карцином се регистрират около 2000 мъже и 2300 жени. За последните две десетилетия няма съществена промяна в петгодишната преживяемост от заболяването, като за Европа тя е около 66%.

Диагноза

SCCA най-често се проявява с кървене, язва, болка, сърбеж, фекална инконтиненция и образуване на фистули. Поставянето на диагнозата се извършва с биопсия и хистологично изследване.

Скрининг и превенция

Установяването на вирусен причинител и възможността за доказване на по-неопластични лезии дават възможност за изработването на програми за скрининг и превенция. Прилагането на HPV ваксини срещу онкогенни вируси се препоръчва за превенция на цервикален карцином. Новите данни сочат, че с квадривалентната HPV ваксина (HPV 6, 11, 16 и 18) могат ефективно да се профилактират около 80% от аналните карциноми.

Скрининговите програми включват цитологично изследване, а аноскопията с висока резолюция се препоръчва при високорисковите групи. Към момента липсват клинични изследвания, които да доказват предимствата на скрининговите методи при високорисковите групи (хомосексуалисти, инфектирани с HIV или с HPV).

Патохистология

Аналният карцином може да възникне на базата на прекурсорни диспластични лезии (анална интраепителна неоплазия - AIN). Честотата на AIN в общата популация е ниска, но тя достига до 30-40% при хомосексуалистите. При млади жени е необходимо да се проследи за наличието на свързани с HPV вагинални и цервикални интраепителни и злокачествени сквамозни лезии.

Туморите на ануса обикновено са добре диференцирани. Прието е, че високодиференцираните са с по-лоша прогноза, но това не е потвърдено в клинични изпитвания с мултивариантни анализи. Хистологичното разделяне на базалоидни, преходни, сфеноидални и клоакогенни в крайна сметка не води до промяна в лечението.

Според някои автори, базалоидните хистологични подтипове носят по-висок риск за развитие на метастатично заболяване. Към момента на диагностицирането, ангажиране на лимфни възли се наблюдава при 30-40% от случаите, а дистални извънтазови метастази - при 5-8%.

Клинична оценка и стадиране

Необходимо е снемането на подробна анамнеза за изясняване на симптоматиката, наличие на рискови за заболяването състояния и прием на медикаменти. При ректално туширане се установява наличието на лезия и ангажиране на периректалните лимфни възли; необходимо е и изследване на ингвиналните лимфни възли.

При жените се налага вагинален преглед за определяне на размера и разположението на първичния тумор, ангажирането на влагалището и наличието на ано-вагинални фистули.

За улесняване на вземането на биопсия може да се извърши преглед под анестезия. Това е от полза и за по-детайлно установяване на анатомичните граници на патологичния процес спрямо околните структури. Не се налага извършването на колоноскопия, тъй като SCCA не дават успоредни лезии проксимално.

Стадиране

Поради индолентния характер и ниската честота на дистални метастази, аналният карцином се поддава на локорегионална терапия. Образната диагностика трябва да включва магнитно резонансно изобразяване (MRI) на таза, а при невъзможност за извършването му се провежда ендоанално ултразвуково изследване (EUS).

Наличието на дистални метастази може да се установи с компютърна томография (СТ) на корема и гръдния кош. MRI, поради високата си разделителна способност и контраст, дава точна информация за големината на тумора, локалните промени и наличието на инвазия в околните органи и лимфни възли.

EUS е от полза при малки тумори в Т1 стадий, тъй като малката степен на проникване ограничава възможността за оценка на евентуалното ангажиране на лимфни възли и инфилтрацията в околните тъкани извън аналния канал.

Друг метод на образна диагностика е позитронната емисионна томография с fluorodeoxyglucose (FDG-PET/CT), която притежава висока чувствителност за диагностициране на ангажирани лимфни възли.

Класифицирането по системата TNM (тумор-лимфни възли-метастази) се базира на точна оценка на размерите на тумора, ангажирането на лимфни възли и наличието на метастази. Тънкоиглена аспирационна биопсия се извършва само при възможни за палпиране ингвинални лимфни възли или такива с размер >10 mm, установени с MRI или CT.

Сквамозно клетъчният карциномен антиген (SCCAg) е серумен туморен маркер, който се експресира от тумора в аналния канал и е свързан с туморния стадий и/или със степента на ангажиране на лимфни възли. Към момента значението му за диагнозата и проследяването на болестта не са достатъчно добре изяснени.

Терапия

Първоначалната цел на терапията е да се постигне излекуване с постигане на локорегионален контрол и запазване на функциите на ануса, което съхранява качеството на живот. Трябва да се има предвид, че лечението на карцинома на ануса се различава коренно от това на аденокарциномите от долната част на ректума.

Приложението на 5-flurouracil (5-FU) базирана химио-лъчетерапия и други цитотоксични агенти (най-често mitomycin C, MMC), са се утвърдили като стандарт на лечение, който в 80-90% от случаите е свързан с пълна регресия на тумора. За постигането на оптимален ефект е необходима съвместна робата на лъчетерапевти, онколози, хирурзи и патолози.

1. Оперативно лечение. До средата на 90-те години, хирургичното лечение бе основно в терапията на аналния карцином. След публикуването на данни за ефикасността на комбинираната терапия, то постепенно беше изместено на втори план.

Въпреки това, при малки лезии (5 mm) без да се компроментира функцията на сфинктера. Локална ексцизия не се препоръчва при тумори, обхващащи аналния канал.

Преди въвеждането в практиката на химио-лъчетерапията, абдомино-перианална ексцизия (APE) се препоръчваше при всички останали тумори. В днешно време, APE се предлага при болни, които са преминали тазова лъчетерапия.

2. Химио-лъчетерапията е с доказана ефикасност в редица клинични изпитвания и клинични случаи. Препоръките за прилагането й се основават на данните от фаза 2 и шест рандомизирани фаза 3 проучвания. Комбинацията от 5-FU и MMC с лъчетерапия е с предимства пред 5-FU плюс cisplatin, MMC плюс cisplatin, както и комбинация между трите средства.

Европейски проучвания доказаха, че синхронизираната първична химио-лъчетерапия е с предимства пред самостоятелното й приложение. Опитите за включване на cisplatin с 5-FU и лъчетерапия показаха липса на предимство по отношение на честотата на отговор или локалния контрол, в сравнение с MMC.

Неоадювантната химиотерапия преди химио-лъчетерапия не показа подобрение по отношение на локорегионалния контрол и далечните метастази. Резултати от фаза 2 клинични изпитвания сочат, че capecitabine може да се обмисли като алтернатива на 5-FU.

3. Лъчетерапия. Счита се, че непрекъснатото лечение (без паузи между процедурите), е най-ефикасно. В стадий T1-2/N0 се препоръчват дози от 45-50 Gy, а по-високи - при по-напреднало заболяване.

Бустерните дози към първичния тумор са обикновено в рамките на 15-25 Gy, като по-високи се прилагат при недостатъчно добър отговор. Към момента не е възможно да се направят конкретни препоръки за формата (външна или брахитерапия) или подходящи бустерни дози след 50 Gy.

По принцип, лъчелечението трябва да е насочено срещу първичния тумор и всяко място на ангажирани лимфни възли. Трудностите на метода са свързани с близостта на чувствителни на облъчване структури, като тънки черва, ректум, пикочен мехур, перинеум, външни гениталии.

През последните години се използват комформационни (CT-насочени или 3D) режими на лъчетерапия, които позволяват да се идентифицира здравата тъкан и да се подобри точността на насочване.

Лъчетерапията с модулирана интензивност (intensity-modulated radiotherapy - IMRT) намалява токсичността върху здравите структури и съкращава периода на лечение. Няколко проучвания с IMRT при тумори в аналния канал показаха значително намаление на дозировката към червата, пикочния мехур, перинеума и гениталиите.

При лъчетерапията трябва да се обхванат и ингвиналните лимфни възли, дори при липса на сигурни данни за ангажиране. Честотата на обхващане на лимфни възли се увеличава успоредно с нарастването на първичния тумор и достига 20% в стадий Т3.

4. Брахитерапията има предимството да осигури висока доза радиация към първичния тумор, като запазва околната нормална тъкан. В клиничната практика са изпитвани нискодозова, високодозова и пулсова брахитерапия. Наличните данни за високодозовата брахитерапия са ограничени. Самостоятелното приложение на метода не се препоръчва, освен като бустерна доза след химио-лъчетерапия.

5. Следоперативна химио-лъчетерапия трябва да се обмисли при пациенти, при които не може да се гарантира пълна ексцизия или при наличието на тесни граници, когато не се препоръчва повторна хирургична ексцизия.

Проследяването по време на лъчетерапия трябва да включва пълна кръвна картина всяка седмица (при използване на MMC), поради риск за хематологична токсичност. Тютюнопушенето има негативен ефект върху химио-лъчетерапията, тъй като засилва токсичността й и влошава крайния изход.

Толерансът към лечението може да се повиши чрез приложение на антибиотици, противогъбични препарати, антиеметици, аналгетици, грижи за кожата, съвети за хранителен режим и психологическа подкрепа.

Жените в пременопауза трябва да бъдат информирани за загубата на фертилитет, освен ако яйчниците не се транспонират на места, далече от зоната на облъчване. При пациентки с ранна менопауза е необходимо предписването на хормонозаместителна терапия.

Мъже, които биха желали да запазят способността си за репродукция, трябва да бъдат информирани за възможностите за съхранение на семенна течност в спермални банки.

Оценка на ефекта от терапията и проследяване

Аналните карциноми регресират бавно след приключването на химио-лъчетерапията. Ректалното туширане е основен метод за проследяване, при който се установява липса на тумор и/или улцерация. Прегледът може да е по-информативен, ако се извършва под обща анестезия.

Необходимо е внимателно изследване на ингвиналните лимфни възли, както и прилагането на образна диагностика (CT, MRI или PET-CT). Понякога е трудно да се отграничи наличието на остатъчна фиброза или оперативен цикатрикс от персистиращо активно заболяване.

Пациентите, които са в пълна ремисия на осмата седмица след терапията, трябва да се проследяват на всеки 3-6 месеца за период от две години, и на 6-12 месеца до петата година, чрез ректално туширане и палпиране на ингвинални лимфни възли.

Аноскопията и проктоскопията са допълнителна възможност за изследване, но те често пъти се толерират трудно след химио-лъчетерапия. Някои изследователи препоръчват извършването на MRI на всеки шест месеца за период от три години, като при наличието на суспектни лезии трябва да се извърши биопсия.

Рецидивите при анален карцином обикновено са локорегионални, а не дистални. Прилагането на CT за установяване на дистални метастази е противоречиво и се включва единствено в клинични проучвания.

Далечни метастази се развиват при 10-20% от болните, като най-често се засягат пара-аортните лимфни възли, черният дроб и кожата. Прогнозата при тази група пациенти е лоша, като само 10% от тях преживяват >2 години след диагностицирането.

Болката при наличие на тазов рецидив е силна, което налага прилагането на комбинация от наркотични и не-наркотични аналгетици, седативни медикаменти и анксиолитици. Възможно е извършването на нервни блокове или повторно лъчелечение. Чести усложнения могат да бъдат формирането на фистули към пикочния мехур или ректума, което налага стриктна хигиена и понякога - хирургична ексцизия.

Новите препоръки:

- пациентите с анален карцином трябва да бъдат наблюдавани от специализиран мултидисциплинарен екип от момента на диагностицирането и по време на първоначалното лечение, и след това

- цел на първична терапия е да се постигне локорегионален контрол на заболяването с добро качество на живот, като по възможност се избегне създаването на постоянна стома

- към момента не е ясна оптималната доза на лъчетерапия за анален карцином. Химио-лъчетерапията с поне 45 Gy, инфузия на 5-FU и MMC, е стандарт за лечение при тумори в стадий >2, като може да се приложи допълнителна (бустерна) доза от 15-20 Gy.

- при по-малки тумори или пациенти с увредено общо състояние е възможно използването на по-малко интензивни програми с по-ниски дози лъчелечение

- неоадювантната и адювантната химиотерапия с cisplatin не подобрява крайния изход (период без прогресия на заболяването или обща преживяемост)

- химиотерапията с 5-FU и cisplatin има сходна ефикасност и токсичност в сравнение с 5-FU и MMC, но е с по-малка хематологична токсичност

- отговорът от терапията трябва да се преценява на всеки шест седмици. Оптималното време за оценка на пълния отговор е след 26 седмици

- оперативните техники за лечение на анален карцином се различават от тези при карцином на ректума, като са свързани с по-висока заболеваемост и често пъти налагат включването и на други специалисти (уролози и пластични хирурзи) (ИТ)

Използван източник:

1. Anal cancer: ESMO-ESSO-ESTRO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Annals of Oncology 2014; 1-11 http://annonc.oxfordjournals.org/content/early/2014/07/06/annonc.mdu159.full.pdf+html