Десетте водещи новости в гастроентерологията през 2014



01/06/2015

Десет постижения в областта на гастроентерологията през 2014 година, които ще променят клиничната практика, бяха публикувани в Medscape (1):

- Скрининговата колоноскопия води до ранно откриване на колоректалния карцином

- Статините рядко причиняват медикаментозно-индуцирано чернодробно увреждане и не е необходимо проследяване на чернодробните проби по време на терапията

- Липсват сигурни данни за връзка между приема на TNF-alpha инхибитори и риска за злокачествени образувания при пациентите с възпалително чревно заболяване (inflammatory bowel disease - IBD)

- Новоразработените режими за изцяло перорално приложение са асоциирани с постигане на траен вирусологичен отговор при над 90% от пациентите с хроничен хепатит С

- Реактивацията на хепатит В вируса (HBV) при пациентите с лимфом, подложени на имуносупресивна терапия, е често срещана; при тези болни е необходимо редовно мониториране на HBV ДНК и навременно започване на противовирусна терапия

- Чрез стриктно спазване на указанията от консенсусните документи, неправилната диагноза на Баретовия хранопровод може да бъде избегната

- В новите указания на Американската колегия по гастроентерология за поведение при случайно установени на образни изследвания чернодробни лезии са включени 39 препоръки

- ДНК-изследването и фекалното имунохимично изследване са ефективна алтернатива за скрининг за колоректален карцином

- Пациентите с IBD имат повишен риск за развитие на меланом, независимо от приложението на биологични средства

- Бяха публикувани нови препоръки за скрининг и наблюдение на болните със синдром на Lynch за асоциирани карциноми

Струва ли си провеждането на скринингова колоноскопия?

Провеждането на колоноскопия с цел скрининг е асоциирано с голям потенциал за превенция и ранна детекция на колоректалния карцином (colorectal cancer - CCR), с нисък риск за свръхдиагностициране, показаха резултатите от проучване, анализирало данните от Националния регистър на Германия за 10-годишен период и публикувано в списание Clinical Gastroenterology and Hepatology (2).

През периода 2003-2012 са проведени повече от 4.4 милиона скринингови колоноскопии при хората на възраст 55-79 години. Изследователите са оценили данните от тези изследвания и са определили обусловените от тях ефекти върху превенцията, ранната детекция и свръхдиагнозата на CCR.

Авторите са изчислили, че чрез колоноскопия се предотвратяват 180 000 случаи на CCR (един случай на 28 колоноскопии, проведени с цел скрининг) и се постига ранна детекция на 40 000 случаи на заболяването (един случай на 121 изследвани). Tези ползи са настъпили почти изцяло при хората на възраст <75 години.

„Свръхдиагностицирането“ е дефинирано като детекция със скрининговата колоноскопия на карцином, който не би се изявил клинично през целия живот на пациента. Такова е настъпило при приблизително 4500 случаи (при една на 1089 колоноскопии), като 28% от пациентите са били на възраст >75 години.

Това проучване подкрепя ролята на скрининговата колоноскопия, но лекарите трябва да обръщат внимание на вероятността за „свръхдиагностициране“ на заболяването и да могат да преценят кога да прекратят провеждането на скрининг.

Причиняват ли статините чернодробно увреждане?

Медикаментозно-индуцираното чернодробно увреждане (drug-induced liver injury - DILI), причинено от лечение със статини се характеризира с различнo дълги латентни периоди до настъпването на клинична изява, с автоимунни особености в някои случаи и с персистиращо или хронично увреждане при 18% oт пациентите, предимно тези с автоимунен фенотип, показаха резултатите от проучване, публикувани в списание Hepatology (3).

Леко повишение на серумните аминотрансферази се наблюдава при до 3% от приемащите статини, но клинично изявеното DILI е рядко срещано. Целта на настоящето изпитване е да установи клиничните особености и прогнозата при 22 пациенти с хепатално засягане в резултат на терапията с този клас медикаменти.

Сред 1188 случаи на DILI, включени през периода 2004-2012 година в проспективен регистър на U.S. Drug Induced Liver Injury Network, 22 са били обусловени от статини. При всички пациенти е извършен стандартизиран преглед и те са проследени за период от поне шест месеца след първоначалната изява на симптомите.

Средната възраст на болните е била 60 години (41-80) и 15 (68%) са жени. Латентният период между началото на терапията и изявата на чернодробното увреждане е от 34 дни до 10 години (средно 155 дни). Средните пикови стойности на аланинаминотрансферазата (ALAT) са били 892 U/l, на алкалната фосфатаза (AP) - 358 U/l, a на общия билирубин - 104.3 mcmol/l.

При девет пациенти е настъпил холестатичен хепатит, а при 12 - хепатоцелуларно увреждане, като шест от тях са имали автоимунен хепатит. И деветте пациенти са били хоспитализирани, при четирима се е развила чернодробна недостатъчност, а при един случай е настъпил летален изход.

При четири случаи чернодробното увреждане е еволюирало до хронично, като при трима от тях е установен автоимунен фенотип на хепатално засягане.

На базата на тези данни, не се препоръчва проспективно наблюдение за поява на DILI при лекуваните със статини. Болните с автоимунен фенотип, обаче, при които се развие такова увреждане, трябва стриктно се проследяват. Те влизат в съображение за провеждане на имуносупресивна терапия, ако чернодробните проби не се нормализират.

Американската FDA е стигнала до извода, че възникването на сериозно чернодробно увреждане при лечение със статини е рядко срещано и непредсказуемо при отделните пациенти и че рутинното периодично проследяване на чернодробните ензими не е ефективно при детекцията или при превенцията на сериозно хепатално засягане.

През 2012 година FDA преразгледа предупреждението върху листовката на статините с цел да се елиминира необходимостта от рутинно периодично мониториране на чернодробните ензими при лекуваните с този клас медикаменти.

Според новите указания се препоръчва изследване на чернодробните проби преди започването на лечение със статини, а след това - само при наличие на клинични индикации.

Причиняват ли анти-TNF-alpha биологичните средства карцином?

Приложението на инхибитори на на туморнекротичен фактор алфа (анти-TNF-alpha) при пациентите с възпалителни чревни заболявания (IBD) не е асоциирано с повишен риск за карцином за среден период на проследяване от 3.7 години, показаха резултатите от датско проучване, публикувани в Journal of American Medical Association (4).

Участниците в него са идентифицирани от Националния регистър на пациентите на Дания -56 146 души на възраст =/>15 години с IBD, които са приемали анти-TNF-alpha. Информация за случаите с карциноми е получена от Датския онкологичен регистър.

Основният краен показател е честотата на злокачествени заболявания при лекуваните с анти-TNF-alpha спрямо пациентите, които не са приемали тези медикаменти, след адаптиране към възрастта, календарната година, продължителността на заболяването, наличието на други рискови фактори и приложението на други медикаменти.

По време на период на проследяване от 489 433 пациенто-години, при 81 oт 4553 болни, лекувани с анти-TNF-alpha (1.8%), и при 3465 oт 51 593 (6.7%) участници, неприемали тези медикаменти, се е развило злокачествено заболяване - RR (risk ratio) 1.07.

Не е установено статистически значимо повишение на вероятността за развитие на карцином нито с увеличаване на продължителността на експозиция на анти-TNF-alpha - 1 2 /= 5 години: RR 1.33, нито с повишаване на броя на дозите на анти-TNF-alpha - 1 до 3 дози: RR 1.02; 4 до 7 дози: RR 0.89; >/=8 дози: RR 1.29.

На пациентите с IBD може да се обяснява, че въпреки увеличената вероятност за развитие на лимфоми и немеланомни кожни карциноми при лечение с тиопурини, няма сигурни данни за асоциацията между приема на анти-TNF-alpha и риска за злокачествени заболявания.

Ефективна ли е терапията на хепатит С за изцяло перорално приложение?

Eднократният дневен прием на комбинацията от нуклеотидния полимеразен инхибитор sofosbuvir и NS5A инхибитора ledipasvir, приети перорално, със или без ribavirin, за период от 12 или 24 седмици, води до висока степен на постигане на траен вирусологичен отговор (sustained virologic response - SVR) сред нелекуваните преди това пациенти, инфектирани с генотип 1 на хепатит С вируса (HCV), показаха резултатите от проучване, публикувани в New England Journal of Medicine (5).

Участниците са рандомизирани в съотношение 1:1:1:1 да получават ledipasvir/sofosbuvir под формата на таблетка с фиксирани дози веднъж дневно за 12 седмици, ledipasvir/sofosbuvir плюс ribavirin за 12 седмици, ledipasvir/sofosbuvir за 24 седмици или ledipasvir/sofosbuvir плюс ribavirin за 24 седмици. Първичният показател за ефективност е SVR на 12-ата седмица след приключването на терапията.

Степените на постигнат SVR за четирите групи са: 99% за приемалите ledipasvir/sofosbuvir във фиксирани дози за 12 седмици; 97% за лекуваните с ledipasvir/sofosbuvir плюс ribavirin за 12 седмици; 98% за подложените на терапия с ledipasvir/sofosbuvir за 24 седмици и 99% за получавалите ledipasvir/sofosbuvir плюс ribavirin за 24 седмици.

Възможността за ефективна терапия на хепатит С чрез еднократен дневен прием на медикаментите, без страничните ефекти на interferon или ribavirin, е голям напредък в лечението на това заболяване. Съществен недостатък, обаче, е високата цена на тези нови лекарствени средства.

Може ли да се предскаже реактивацията на вируса на хепатит В при пациентите с лимфом?

Индуцираната от химиотерапията реактивация на вируса на хепатит В (HBV) при пациентите с лимфом е често срещана, като терапевтичното поведение включва редовно мониториране на HBV ДНК и навременното започване на антивирусна терапия.

Серологичният „пробив“ (повторната поява на HBsAg) е най-важният предиктор за обусловен от HBV пристъп на хепатит, показаха резултатите от проучване, публикувани в списание Hepatology (6).

Пристъпи на хепатит B могат да се срещат при HBsAg-позитивни пациенти с карциноми, които са подложени на имуносупресивна терапия. Затова, при тези случаи се препоръчва рутинното провеждане на профилактична противовирусна терапия.

Фатална реактивация на HBV при болните с лимфом и с „излекувана“ HBV-инфекция (отрицателен HbsAg и положителни анти -HBc антитела), които са подложени на имуносупресивна терапия, е възможна, но реалните й честота и тежест са неуточнени.

В периода юни 2009-декември 2011, авторите на настоящето изпитване са проследили проспективно 150 пациенти с новодиагностициран лимфом и с „излекувана“ HBV-инфекция, които са подложени на rituximab-CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone)-базирана химиотерапия.

HBV ДНК е изследвана в началото на изпитването, при започването на всеки цикъл на химиотерапия и на всеки четири седмици в продължение на една година след приключването на rituximab-CHOP химиотерапията.

Пациентите с доказана реактивация на HBV са лекувани с entecavir в доза от 0.5 mg/ден в продължение на 48 седмици. Реактивацията на HBV е била дефинирана като повече от 10-кратно увеличение на нивата на HBV ДНК, в сравнение с предшестващите ниски стойности, а пристъпът на хепатит е дефиниран като повече от трикратно увеличение на нивата на ALАT, надвишаващо 100 IU/l.

Честотите на HBV реактивация и на HBV-асоцииран пристъп на хепатит са били съответно 10.4 и 6.4 на 100 пациенто-години. Тежък HBV-хепатит (ALАT >10 пъти над горната граница на нормата) се е развил при четирима пациенти, въпреки лечението с entecavir.

Трябва да се отбележи, че не е имало никакви изходни клинични особености, които да предскажат реактивацията на HBV. Серологичният пробив (breakthrough) - повторна поява на HbsAg, е бил най-важният предиктор за обусловен от HBV пристъп на хепатит.

Проследяването за реактивация всеки месец и, ако е необходимо, провеждането на лечение с противовирусен медикамент, може да ограничи заболеваемостта и смъртността, е изводът от представеното проучване.

Може ли неправилната диагноза на Баретов хранопровод да бъде избегната?

“Свръхдиагностициране“ на Баретовия хранопровод (Barett’s esophagus - BE) се наблюдава често в клиничната практика и има важни последствия за пациента - повишени разходи за терапия, психологичен стрес; реалният риск за карцином при BE вероятно е подценен.

Необходимо е по-точно дефиниране на гастроезофагеалната връзка, придържането към по-стриктни критерии при диагностицирането на BE и подобрение на ендоскопското обучение, според резултатите от проучване, публикувани в списание Gastrointestinal Endoscopy (7).

Честотата на BE варира от 0.9 до 25%, като тази разлика се обуславя от различия в ендоскопското интерпретиране на болестта.

В цитираното проучване е оценена точността на диагнозата при 130 пациенти, в чиято медицинска документация е отбелязано, че имат BE. Целта е да се определи последователността в ендоскопската находка, описана от различни лекари, провеждащи изследването, както и процентът на пациентите с потвърден BE спрямо тези с ревизирана диагноза.

Участниците са подложени на ендоскопия с биопсия от един от трима ендоскописти. BE е дефиниран като наличие на метапластичен цилиндричен епител, обхващащ каквато и да е част от хранопровода. Резултатите от ендоскопското изследване са записани на снимка или на видеозапис и диагнозата BE е потвърдена или ревизирана.

При 88 пациенти (67.7%) диагнозата BE е потвърдена, при 42 (32.3%) е отхвърлена поради липсата на видим цилиндричен епител в хранопровода, проксимално от гастроезофагеалната връзка, поради липсата на чашковидни клетки (goblet cells) при изследването на биопсичния материал.

Тримата ендоскописти са били единодушни при всички потвърдени случаи на BE и при 38 oт 42 случаи с ревизирана диагноза.

Tези резултати подчертават необходимостта от по-добро дефиниране на гастроезофагеалната връзка (gastroesophageal junction - GEJ), в частност когато биопсичните проби са получени от BE на късо протежение.

Правилното разпознаване на проксималния край на стомашните гънки е ключов момент, като при наличие на хиатална херния е много важно да се извърши пълно инсуфлиране и разтягане на GEJ.

Какво да правим при пациенти със случайно открита чернодробна киста?

Фокалните чернодробни лезии (focal liver lesions - FLL) са чест повод за консултация с гастроентеролог и с хепатолог. Широко разпространеното използване на образни изследвания е асоциирано с увеличение на честотата на детекция на инцидентни FLL.

Освен малигнените чернодробни лезии, в диференциалната диагноза влизат в съображение и доброкачествените формации като хемангиоми, фокална нодуларна хиперплазия, хепатоцелуларен аденом и чернодробни кисти.

В новите указания на Американската колегия по гастроентерология (ACG) са включени 39, базирани на доказателства, препоръки за оценка и терапевтично поведение при кистични или при солидни хепатални лезии (8).

Какви са различията между тестовете за скрининг на колоректален карцином?

При асимптомни пациенти със среден риск за колоректален карцином, мултитаргетното ДНК изследване на фекални проби е довело до детекция на сигнификантно по-голям брой случаи на карцином, отколкото фекалното имунохимично изследване (fecal immunochemical test - FIT), но това е за сметка на повишен брой фалшивоположителни резултати, показаха резултатите от проучване, публикувано в New England Journal of Medicine (9).

Учените са сравнили ефикасността на неинвазивното, мултитаргетно ДНК изследване на фекални проби с тази на теста за откриване н а хемоглобин чрез фекално имунохимично изследване (fecal immunochemical testing - FIT) при хора със среден риск за колоректален карцином.

ДНК-тестът е комбинирано изследване, включващо молекулярни тестове за детекция на KRAS мутации, аберантно NDRG4 и BMP3 метилиране, бета-актин, както и имунологичен тест за хемоглобин.

От подлежащите на оценка 9989 участници, 65 (0.7%) са имали колоректален карцином, а 757 (7.6%) - авансирали преканцерозни лезии (авансирали аденоми или неподвижни назъбени (serrated) полипи с размер >/=1 cm в най-големия им диаметър) на колоноскопията.

Чувствителността за детекция на колоректален карцином е била 92.3% за ДНК-изследването и 73.8% за FIT (р=0.002); сензитивността за диагностициране на напреднали преканцерозни лезии е била съответно 42.4 и 23.8% (р<0.001).

Честотата на детекция на полипи с високостепенна дисплазия е била 69.2% за ДНК-изследването и 46.2% за FIT (р=0.004); честотите на детекция на неподвижни назъбени полипи с размер >/=1 cm са били респективно 42.4 и 5.1% (р<0.001).

Специфичността на ДНК-изследването и на FIT е била съответно 86.6 и 94.9% сред участниците с неавансирали находки (р<0.001) и 89.8 и 96.4% при тези с негативен резултат от колоноскопията (р<0.001).

Броят на хората, при които трябва да се проведе скрининг, за да се открие един случай на карцином, е бил 154 за колоноскопията, 166 за ДНК-изследването и 208 за FIT.

Явно е, че тези тестове са ефективна алтернатива за скрининг за колоректален карцином. Дали обаче те могат да се използват с тази цел при пациентите, отказващи провеждането на колоноскопия, предстои да бъде уточнено.

Колко голям е рискът за меланом при пациентите с IBD?

При пациентите с IBD (възпалителни чревни заболявания) е налице повишен риск за развитие на меланом, независимо от приложението на биологични средства, показаха резултатите от мета-анализ, публикувани в списание Clinical Gastroenterology and Hepatology (10).

В анализа са включени 12 проучвания с участието на 172 837 паценти с IBD. През периода 1940-2009 са докладвани 179 случая на меланом. Общата честота на злокачественото дерматологично заболяване е била 27.5 случая/100 000 пациенто-години.

В сравнение с общата популация, честотата на меланом е била с 37% по-висока при пациентите с IBD, с 51% по-висока при тези с болест на Крон и с 23% по-висока при хората с хроничен улцерозен колит.

Вероятността за възникване на меланом е била по-висока в проучванията, проведени преди въвеждането на биологични терапии (преди 1998) (8 проучвания: RR 1.52), но не и в изпитванията, проведени след 1998 (2 проучвания: RR 1.08).

Въпреки че през последните години фокусът върху меланома и немеланомните кожни карциноми е върху пациентите, получавали тиопурини или биологични средства, данните от този мета-анализ показват, че IBD са свъзрани с повишена вероятност за възникване на меланом, независимо от терапията.

Лекарите трябва да информират пациентите за увеличения риск за злокачественото кожно заболяване и да ги насочват периодично за дерматологичен преглед, особено при провеждането на лечение с имуносупресори или биологични средства.

Какво трябва да бъде поведението при синдрома на Lynch?

Герминативни мутации на MMR гените MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2 причиняват синдрома на Lynch. В разработен от US multi-society Task Force on colorectal cancer консенсусен документ е направен критичен анализ на съвременната литература и се предоставят най-добрите за практиката и базирани на доказателства препоръки за диагнозата и проследяването на болните с този синдром.

Лекарите трябва да имат предвид различията в доживотния риск за асоциирани карциноми, в зависимост от герминативната мутация. Вероятността за карцином на колона, асоциирана с MLH1 и MSH2 генните мутации, варира от 30 до 74%. По-нисък кумулативен риск за CRC (от 10 до 22%) е установен при пациентите с MSH6 мутации, и от порядъка на 15-20% при тези с PMS2 мутации.

Най-висока е вероятността за карцином на ендометриума, който засяга до 54% oт жените с MLH1 и MSH2 мутации. По-нисък риск се наблюдава при болните с PMS2 мутации (15%) и много по-висок при хората с MSH6 мутации (71%).

Синдромът на Lynch, причинен от MSH6 мутация, също се характеризира с по-късна изява на колоректален и ендометриален карцином, отколкото другите промени на MMR гена.

В документа са обсъдени в подробности указанията за скрининг и наблюдение на болните със синдрома на Lynch за асоциирани карциноми. (ЗВ)

Използвани източници:

1. Johnson A. Top 10 practice changers in gastroenterology: 2014. Medscape Gastroenterology www.medscape.com/viewarticle/835899

2. Brenner H., Altenhofen L., Stock C. et al. Prevention, early detection, and overdiagnosis of colorectal cancer within 10 years of screening colonoscopy in Germany. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014 http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2014.08.036

3. Russo M., Hoofnagle J., Gu J. et al. Spectrum of statin hepatotoxicity: experience of the drug-induced liver injury network. Hepatology 2014;60:679-686 http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1002/(ISSN)1527-3350

4. Andersen N., Pasternak B., Basit S. et al. Association between tumor necrosis factor-alpha antagonists and risk of cancer in patients with inflammatory bowel disease. JAMA. 2014;311:2406-2413 http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1881309

5. Afdhal N., Zeuzem S., Kwo P. et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection; ION-1 Investigators. N Engl J Med. 2014;370:1889-1898 www.njem.com

6. Hsu C., Tsou H., Lin S. et al; Taiwan Cooperative Oncology Group. Chemotherapy-induced Hepatitis B reactivation in lymphoma patients with resolved HBV infection: a prospective study. Hepatology. 2014;59:2092-2100 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.26718/abstract

7. Ganz R., Allen J., Leon S. et al. Barrett’s esophagus is frequently overdiagnosed in clinical practice: results of the Barrett’s esophagus endoscopic revision (BEER) Study. Gastrointest Endosc. 2014;79:565-573 www.giejournal.org/article/S0016-5107(13)02409-7/abstract

8. Marrero J., Ahn J., Rajender Reddy K. American College of Gastroenterology ACG clinical guideline: the diagnosis and management of focal liver lesions. Am J Gastroenterol. 2014;109:1328-1347 www.nature.com/ajg/journal/v109/n9/full/ajg2014213a.html

9. Imperiale T., Ransohoff D., Itzkowitz S. et al. Multitarget stool DNA testing for colorectal-cancer screening.

N Engl J Med. 2014;370:1287-1297 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1311194

10. Singh S., Nagpal S., Murad M. et al. Inflammatory bowel disease is associated with an increased risk of melanoma: a systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12:210-218 www.cghjournal.org/article/S1542-3565(13)00602-2/abstract

11. Giardiello F., Allen J., Axilbund J. et al. Guidelines on genetic еvaluation and management of Lynch syndrome: а consensus statement by the US multi-society Task Force on colorectal cancer. Gastrointestinal Endoscopy 2014 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.gie.2014.06.006