Биомаркери при ХОББ



01/06/2015

Хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) засяга 10-15% от населението >40 години и е причина за около три милиона смъртни случаи годишно (четвърта по честота причина за смърт в световен мащаб) (1).

Клинични предиктори на смъртността при ХОББ

Най-често използваният в клиничната практика тест за предвиждане на смъртността при болни с ХОББ е тежестта на обструкция на дихателните пътища, измерена чрез форсирания експираторен обем за 1 sec (FEV1, ФEO1).

Други клинични показатели са: персистираща хипоксемия, намален физически капацитет, наличие на артериална хиперкапнея, тежест на диспнеята и нисък индекс на телесна маса (ИТМ).

Голяма част от тези показатели не са свързани пряко с дихателната функция, което налага въвеждането на различни комплексни индекси за оценка на състоянието на пациента.

Индексът BODE включва ИТМ, степен на обструкция, диспнея и оценка на физическия капацитет чрез ходене в продължение на шест минути. Друг подобен опростен показател е ADO, включващ възраст, степен на диспнея и FEV1, и е създаден специално за бърза преценка на риска за фатален изход на пациента в първичната помощ.

Показателят DOSE, който включва степента на диспнея, FEV1, тютюнопушене и честота на екзацербации, служи за преценка на крайния изход (остро влошаване на симптомите и дихателна недостатъчност).

Биомаркери като предиктори за смъртността при ХОББ

1. С-реактивен протеин (CRP) се измерва лесно в лабораторни условия и е най-често изследваният биомаркер при ХОББ. Той е острофазов белтък, който се отделя от черния дроб при наличието на инфекция, възпаление или тъканно увреждане.

Резултатите от проучвания при болни с ХОББ показват, че нивата на CRP са директно свързвани с възрастта, телесното тегло, степента на диспнея и качеството на живот. Нивата на CRP се повишават по време на екзацербации и намаляват при прием на инхалаторни кортикостероиди, което отразява активността на заболяването.

Към момента са проведени две големи проучвания за връзката между CRP и смъртността при ХОББ:

- в Lung Health Study е измерван CRP по време на амбулаторни прегледи при 4803 пациенти с леки и умерени форми на ХОББ. Средната продължителност на проследяване е била 7.5 години, през което време са починали 329 болни (6.8%).

Данните сочат, че нивата на CRP са значим предиктор за обща смъртност, като рискът се увеличава линеарно с повишаването на CRP, дори след корекция на резултатите според други показатели.

При болни с ХОББ, повишеното CRP е било свързано с по-висока честота на злокачествени и сърдечносъдови заболявания (фатална и не-фатална коронарна болест).

- в Copenhagen City Heart Study са изследвани нивата на CRP при 1302 болни с обструкция на дихателните пътища. По време на периода на проследяване (средно осем години), 185 индивиди (14%) са били хоспитализирани по повод на изостряне на ХОББ, а 83 (6%) са починали от заболяването.

Резултатите показват, че изходните нива на CRP са били по-високи (4.3 срещу 2.3 mg/l) при пациенти, хоспитализирани или починали от ХОББ, в сравнение с останалите включени в проучването.

Изводите от двете проучвания потвърждават факта, че повишените нива на CRP при ХОББ могат да служат като предиктор за смъртността. Те подкрепят и хипотезата за прогресия на заболяването чрез нискостепенни възпалителни промени, изразяващи се клинично със системни ефекти като малнутриция, загуба на мускулна маса, остеопороза, сърдечносъдови заболявания, диабет тип 2, анемия и депресия.

2. CRP/фибронектин. Като приемат, че ХОББ е комплексно заболяване, Man и сътр. са изследвали концепцията за връзката между CRP (цитокин на възпалението) и фибронектин (участващ в процесите на възстановяване) като предиктор за смъртността.

Фибронектин се включва в процесите на възстановяване на рани или инфекции чрез медииране на клетъчната адхезия, диференциация, апоптоза и хемостаза.

За да докажат хипотезата, че съотношението CRP/фибронектин може да послужи като прогностичен маркер, авторите са изследвали 5887 болни. Резултатите показват, че нивата на фибронектин спрямо тези на CRP са в обратна зависимост с общата смъртност и смъртността от сърдечносъдови заболявания при ХОББ.

Използването на съотношението на цитокини като предиктор за крайния изход не е ограничено само до белодробни заболявания. При деца с менингит, намалените нива на фибронектин и увеличените нива на интерлевкин 6 (IL-6) са показател за най-лоша прогноза.

Недостатък на комбинираното приложение на CRP/фибронектин e неговата неспецифичност за белите дробове. Освен това, CRP е предиктор и за фатален изход при сърдечносъдови заболявания, което налага откриването на по-специфични маркери.

3. PARC/CC-18 (pulmonary and activation-regulated chemokine/CC-chemokine ligand-18) e протеин, който се секретира основно от белите дробове и е експресиран предимно в моноцитите, макрофагите и дендритните клетки.

Неговите нива се повишават при идиопатична пулмонална фиброза, като корелират с активността на заболяването и преживяемостта на пациентите. Също така, той се увеличава при остър коронарен синдром и остра лимфобластна левкемия при деца.

В случаите с ХОББ, няколко малки проучвания показват, че нивата на PARC са повишение при остри екзацербации, намален FEV1 и по-висок индекс BODE. PARC е независимо свързан с белодробната функция, заболеваемостта и смъртността. Необходими са допълнителни изследвания, които да установят ролята на този биомаркер за оценка на активността и прогресията при ХОББ.

4. CC-16 (Clara cell secretory protein-16) e един от най-разпространените протеини в повърхостта на епителните клетки. Той може да се открие в бронхоалвеоларен лаваж и в серума, като служи за неинвазивен и чувствителен маркер на увреждане на белодробния епител.

СС-16 е имуносупресант и осигурява протекция срещу оксидативен стрес и карциногенеза. Серумните му нива са ниски при облитериращ бронхиолит, бронхиална астма, тютюнопушене и ХОББ.

В малко изследване при 20 пациенти с ХОББ, ниски нива на CC-16 са открити при болни с по-тежки форми на заболяването, в сравнение с тези с умерена обструкция.

В проучването ECLIPSE авторите са изследвали връзката между промените във FEV1 от една страна, а друга - нивата на фибриноген, IL-6, IL-8, TNF-alpha, CRP, CC-16 и сърфактантния протеин D при 1793 пациенти с ХОББ.

От всички биомаркери, единствено СС-16 е бил свързан сигнификантно с промените във FEV1, дори след извършването на корекция по възраст, пол, тежест на заболяването и тютюнопушене.

5. SP-D (сърфактантен протеин D) е голям хидрофилен протеин, който принадлежи към групата на колаген-съдържащите C-тип лектини или колектини. Този протеин се открива в ендоплазматичния ретикулум на тип 2 пневмоцитите и секреторните гранули на Clara клетките, и е важен за хомеостазата на сърфактанта и пулмоналния имунитет.

В проучването ECLIPSE, серумните нива на SP-D са били по-високи при пациенти с ХОББ, в сравнение с пушачи с нормална белодробна функция и са били предиктивни за повишена честота на екзацербации.

Терапията с перорални кортикостероиди намалява нивата на SP-D. Тъй като в изследването не е регистрирана връзка между SP-D и смъртността, все още не е ясно мястото на този биомаркер като предиктор при ХОББ.

6. Възпалителни биомаркери, които не са предиктивни за смъртността при ХОББ. TNF-alpha и IL-1beta са проинфламаторни цитокини, които са увеличени в храчката и бронхоалвеоларния лаваж при болни с ХОББ. IL-1beta активира макрофагите за секреция на възпалителни цитокини, хемокини и матриксна металопротеиназа 9.

Използването на таргетна терапия с infliximab срещу тези проинфламаторни молекули не доведе до значително подобрение в симптоматиката, белодробната функция и физическия капацитет. Досега не е установена връзка между нивата на TNF-alpha, IL-1beta и смъртността при ХОББ.

7. Възпалителни биомаркери в комбинация с клинични показатели. Един от основните въпроси при използването на биомаркери в проучвания за ХОББ е до каква степен те осигуряват допълнителна информация, подкрепяща клиничните показатели и подобряват точността на прогнозата на заболяването.

В ECLIPSE са изследвани биомаркерите PARC, SP-D, IL-6, IL-8, CC-16, TNF-alpha, фибриноген и CRP при 1843 пациенти, от които 163 (9.1%) са починали през периода на проследяване.

Болните с летален изход са били по-възрастни, с по-тежка степен на обструкция и диспнея, намален физически капацитет, с по-изразен емфизем, повече съпътстващи заболявания и по-висок скор BODE.

Резултатите показват, че при пациентите с фатален изход, повишеният брой левкоцити, IL-6, фибриноген, PARC, CRP и SP-D са били свързани независимо с повишена смъртност до третата година. След корекция на клиничните променливи, които влияят върху предикторите за фатален изход, само IL-6 е имал независима прогностична стойност.

Не-инфламаторни маркери като предиктори за фатален изход при ХОББ

Освен възпалителните биомаркери, като евентуални предиктори на смъртността при ХОББ са изследвани и други системни молекули:

- adrenomedullin притежава някои имуномодулиращи, метаболитни и съдови действия. Поради краткия му полуживот, неговото лабораторно измерване е трудно. Stolz и сътр. са изследвали прекурсора му pro-adrenomedullin (pro-ADM) и прекурсора на потенциалния вазоконстриктор endothelin-1 (pro-ET-1) при болни с екзацербации на ХОББ. Към момента на хоспитализация, повишените нива на pro-ADM (но не и на pro-ET-1) са били независимо предиктивни за двегодишната преживяемост при ХОББ.

Механизмът на действие на тази молекула не е напълно ясен. Тя участва в процесите на възпаление и е активирана от TNF-alpha, IL-1 и липополизахаридите. Pro-ADM е предиктивен за фатален изход при остър миокарден инфаркт и синдром на системния възпалителен отговор (SIRS), а ролята му при ХОББ може би отразява нарушената сърдечно-белодробна функция.

- hs-cTnT (high-sensitivity cardiac troponin T) и връзката му след остра екзацербация при ХОББ е изследвана проспективно от Hoiseth и сътр. Повишението на Hs-cTNT дори в малка степен е било важен детерминант на смъртността, особено ако е съчетан с тахикардия. Подобни резултати са установени и за N-терминалния фрагмент на мозъчния натриуретичен пептид (NT-proBNP), който е предиктивен за ранна смъртност и екзацербации при ХОББ.

- adiponectin е хормон, който се продуцира от мастната тъка и има противовъзпалителни, антидиабетни и антиатерогенни действия. При ХОББ той е свързан с намален риск за сърдечносъдови събития, но с повишена респираторна смъртност. Поради комплексния характер на тази връзка, adiponectin не корелира в значителна степен с общата смъртност.

Изводи за клиничната практика:

- CRP, IL-6, PARC и CRP/fibronectin са независимо свързани с повишен риск за фатален изход при ХОББ

- при добавянето на клинични показатели като индекса BODE, единствено IL-6 е предиктивен за смъртността при заболяването

- интегрираният подход, който комбинира клинични параметри и биомаркери, е най-добрият подход за прогнозиране на крайния изход при ХОББ (ИТ)

Използван източник:

1. Kelly E., Owen C., Pinto-Plata V. et al. The role of systemic inflammatory biomarkers to predict mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Expert Rev Respir Med 2013; 7 (1): 57-64 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23362815