Vemurafenib: първият инхибитор на серин-треонин протеин киназата за лечение на малигнен меланом с активиращи BRAF мутации



01/04/2015

Лечението с пероралния инхибитор на BRAF серин-треонин киназата vemurafenib води до сигнификантно понижение на риска за летален изход или за прогресия на заболяването при пациентите с малигнен меланом, позитивен за мутации в BRAFV600 гена, в сравнение със стандартната монотерапия с dacarbazine, при приемлив профил на токсичност, показаха резултатите от проучването BRIM-3, публикувани в списание Lancet Oncology (1).

Vemurafenib (Zelboraf на Roche) e първият представител на нов клас медикаменти, наречени BRAF* инхибитори (биологична таргетна терапия), който е показан за лечение на възрастни пациенти с положителен за BRAFV600 мутации* неоперабилен или метастазирал малигнен меланом (ММ).

Действието му се базира на селективно и обратимо блокиране на онкогенната BRAF серин-треонин киназа, която се среща при 50% от случаите на ММ. Zelboraf беше одобрен от FDA през 2011, а през февруари 2012 получи одобрение и от ЕМА да се прилага в Европейския съюз като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с положителен за BRAF V600 мутация неоперабилен или метастазирал меланом (2, 3).

Преди да приемат vemurafenib, пациентите трябва да имат положителен за BRAF V600 мутация туморен статус, потвърден от валидиран тест.

BRAF е компонент на MAPK** сигналния път (4). Чрез фокусиран генетичен анализ на MAPК сигналния път е установено, че придобити мутации в BRAF гена има при 7-8% от всички карциноми - най-често при малигнен меланом (50%), папиларен тиреоиден карцином (40%), холангиокарцином (15%), колоректален карцином (8%), недребноклетъчен белодробен карцином и не-Ходжкинов лимфом.

Най-честата BRAF мутация (в около 90% от случаите) е единична нуклеотидна мутация, в резултат на която се замества глутаминът с валин на позиция 600 (V600E). Следващата по честота е BRAF V600К, при която става заместване на лизина с валин на същата позиция (5-6%). Описани са и някои по-редки мутации, като BRAFV600R, BRAFV600E2 и BRAFV600D (5).

По-голямата част от мутациите на BRAF гена водят до повишаване на активността на BRAF киназата (няколко стотин пъти над нормата). Резултатът е RAS-независима активация на МАРК-сигналния път и ексцесивна клетъчна пролиферация с удължена клетъчна преживяемост (6).

Vemurafenib e перорален инхибитор, с ниско молекулно тегло, който се свързва здраво и селективно потиска онкогенната BRAF киназа.

Препоръчителната доза на vemurafenib е 960 mg (четири таблетки от 240 mg) два пъти дневно (еквивалент на обща дневна доза от 1920 mg). Лечението с vemurafenib продължава до прогресия на заболяването или до развитието на неприемлива токсичност (7).

В in vivo условия vemurafenib блокира MEK-активацията само в клетките, носещи активиращи BRAF мутации.

В условията на активиращи мутации, BRAF може да фосфорилира MEK като мономер и неговата активност се инхибира с увеличаване на концентрацията на vemurafenib. Смята се, че този диференциран ефект върху сигналната активност на MAP киназния път допринася за терапевтичната ефикасност на vemurafenib.

Само при раковите клекти, които имат активиращи BRAF мутации, настъпва инхибиране на растежа или клeтъчна смърт след експозиция на vemurafenib. Увеличената MEK активация в здравите клетки, обаче, изглежда е отговорна за някои от наблюдаваните токсични ефекти при терапия с този медикамент.

Vemurafenib се метаболизира от цитохром P450 изоензимите (предимно CYP3A4) до неактивни метаболити. Същевременната употреба на силни индуктори или инхибитори на CYP3A4 не се препоръчва. По-голямата част от медикамента се елиминира с изпражненията.

Vemurafenib не е нито силен индуктор, нито силен инхибитор на CYP450 изоензимите и не се очаква сигнификантно да повлияе на метаболизма на други медикаменти, приети заедно с него.

Добре документирана е ефикасноста на vemurafenib като монотерапия при пациенти с ММ с V600 BRAF мутации. При приблизително 90% от лекуваните настъпва някаква степен на регресия на тумора рано в хода на терапията.

При 50 до 60% oт пациентите, получавали vemurafenib, се наблюдава достатъчно изразена регресия на тумора, която да се определи като парциален или цялостен отговор, според използваните в онкологичните проучвания критерии.

При провеждане на продължително лечение, появата на резистентност може да се наблюдава още след 6-8 седмици на първоначално документиран терапевтичен отговор. Смята се, че тя се обуславя от възстановяване на МЕК активацията. При част от пациентите, обаче, ефикасността се запазва и след 18-ия месец. Средната продължителност на отговора е осем месеца.

Подобряването на преживяемостта с vemurafenib е голямо постижение за такова агресивно заболяване, каквото е метастатичният меланом, особено като се има предвид минималната ефективност на лечението с един химиотерапевтик.

BRIM3 (BRAF Inhibitor in Melanoma-3) e глобално, рандомизирано, отворено, контролирано, многоцентрово фаза III проучване, сравняващо vemurafenib (приет в доза от 960 mg два пъти дневно) със стандартната химиотерапия с dacarbazine при 675 пациенти на възраст над 18 години с нелекуван преди това неоперабилен или метастазирал ММ (стадий IV) с BRAF V600 мутация (6).

Участниците е трябвало също така да имат очаквана продължителност на живота от поне три месеца, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)*** функционален статус от 0 или 1 и адекватни хематологична, чернодробна и бъбречна функция.

Болните са рандомизирани да получават vemurafenib (960 mg перорално два пъти дневно) или dacarbazine (1000 mg/m2 телесна повърхност интравенозно на всеки три седмици). Двата първични крайни показателя са били цялостната преживяемост и преживяемостта без прогресия на заболяването.

337 от участниците тях са рандомизирани да приемат vemurafenib, а 338 - да получават dacarbazine. Средният период на проследяване е бил 12.5 месеца за vemurafenib и 9.5 месеца за dacarbazine.

83 (25%) от рандомизирани първоначално на лечение с dacarbazine, са преминали от терапия с dacarbazine към такава с vemurafenib (кросовър).

Резултатите показват, че средната цялостна преживяемост е била сигнификантно по-продължителна при всичките лекувани с vemurafenib участници в проучването, отколкото при получавалите dacarbazine (13.6 спрямо 9.7 месеца, hazard ratio - HR 0.70; p=0.0008). Същата зависимост е установена и за средната преживяемост без прогресия на заболяването - 6.9 спрямо 1.6 месеца; HR 0.38; p<0.0001).

За 598-те (91%) пациенти с позитивно за BRAFV600E мутации заболяване средната цялостна преживяемост при групата, получаваща vemurafenib, е била 13.3 месеца, в сравнение с 10 месеца за групата, лекувана с dacarbazine (HR 0.75; p=0.0085); средната преживяемост без прогресия на заболяването е била респективно 6.9 и 1.6 месеца (HR 0.39; p<0.0001).

При 57-те (9%) болни с положително за BRAFV600K заболяване средната цялостна преживяемост в групата с vemurafenib е била 14.5 месеца, спрямо 7.6 месеца при групата с dacarbazine (HR 0.43; p=0.024); средната преживямост без прогресия на заболяването е била респективно 5.9 и 1.7 месеца (HR 0.30; p<0.0001).

Най-честите нежелани лекарствени реакции (всички степени), свързани с лечение с vemurafenib, са: артралгия (58%), обрив (42%), умора (45%), фотосензитивност (41%), нововъзникнал сквамозноклетъчен карцином (19%), кератоакантом (10%), кожен папилом (29%) и гадене (40%) (6).

Степен 5 нежелани ефекти са наблюдавани при осем (2%) от участниците в групата с vemurafenib и при седем (2%) от тези в групата с dacarbazine.

Инхибирането на BRAF с vemurafenib подобрява преживяемостта при пациентите с малигнен меланом с най-често срещаната BRAFV600E мутация, както и при тези с по-рядко срещаната BRAFV600K мутация, е изводът на авторите.

Получените до момента данни за приемливата токсичност на терапията с vemurafenib бяха потвърдени в отворено мултицентърно проучване, резултатите от което бяха публикувани в списание Lancet (8).

Участниците са пациенти с лекуван или нелекуван преди това ММ с BRAFV600 мутация, които са получавали vemurafenib в доза от 960 mg два пъти на ден. Първичният показател за ефективност е била безопасността. В анализа са включени всички пациенти, които са получили поне една доза от медикамента.

През периода март 2011-януари 2013 в изпитването са включени 3226 пациенти от 44 държави. 3222 болни са получили поне една доза vemurafenib (популация за оценка на безопасността). В момента на събиране на данните 868 (27%) души все още са получавали терапия, а 2354 (73%) са били прекратили лечението, основно поради прогресия на заболяването.

Често срещани нежелани странични събития от всички степени са включвали обрив (49%), артралгия (39%), уморяемост (34%), реакции на фоточувствителност (31%), алопеция (26%) и гадене (19%).

При 1480 (46%) пациенти е имало съобщения за степен 3 или 4 странични явления, включващи кожен сквамозноклетъчен карцином (12%), обрив (5%), нарушения на чернодробната функция (5%), артралгия (3%) и уморяемост (3%). Степен 3 и 4 нежеланите ефекти са наблюдавани по-често при хората на възраст >/=75 години, отколкото при тези на възраст <75 години.

Тези данни за безопасността съответстват на получените в по-рано проведените пилотни проучвания с вемурафениб, като още веднъж потвърждават приемливия му профил на токсичност. (ЗВ)

* BRAF - e човешки ген, който кодира продукцията на протеина B-Raf , наричан още серин/треонин протеин киназа B-Raf . Мутациите в BRAF гена водят до конститутивно (неотменяемо) активиране на BRAF протеините, което може да причини клетъчна пролиферация при отсъствие на растежни фактори, които обикновено са необходими за пролиферацията. Vemurafenib блокира продукцията на BRAF протеините - киназен инхибитор.

Активиращите BRAF мутации (aBRAFV600) се установяват с тест за полимеразна верижна реакция в реално време (cobas® 4800 BRAF V600 мутационен тест). Наличието на тези мутации е предиктор на отговора към лечението с vemurafenib. Около 40-60% от напредналите ММ са носители на специфични BRAF мутации.

** MAPK - митоген-активирини протеин кинази - ензими, които са специфични за синтеза на аминокиселините серин, треонин и тирозин. MAPKs се наместват директно в клетъчния отговор към различни митогени, осмотичен стрес, топлинен шок и проинфламаторни цитокини. Те регулират клетъчните функции включително пролиферация, генна експресия, диференциация, митоза, клетъчна преживяемост и апопотоза (програмира клетъчна смърт).

*** Скорът на Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) се използва за оценка на прогресията на болестта, на влиянието й върху всекидневните активности на пациента и при определянето на терапията и на прогнозата

Степените на ECOG са: 0 - Напълно активен, без никакви ограничения; 1 - Ограничение на тежката физическа активност, но способност за извършване на лека физическа активност; 2 - Подвижен и способен да се самообслужва, но неспособен да извършва каквато и да било физическа активност; 3 - Ограничена възможност за самообслужване, прекарва на легло или стол >50% от времето, в което е буден; 4 - Пълна инвалидност, неспособност за самообслужване, прекарва цялото време на легло или стол, 5 - Смърт

Използвани източници:

1. McArthur G., Chapman P., Robert C. et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAFV600E and BRAFV600K mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncology 2014; 15 (3):323-332 www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(14)70012-9

2. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/002409/WC500124320.pdf

3. da Rocha Dias S., Salmonson T., van Zwieten-Boot B. et al. The European Medicines Agency review of vemurafenib (Zelboraf) for the treatment of adult patients with BRAF V600 mutation-positive unresectable or metastatic melanoma: summary of the scientific assessment of the Committee for Medicinal Products for Human Use. Eur J Cancer 2013 May;49(7):1654-61 doi: 10.1016/j.ejca.2013.01.015 www.ejcancer.com

4. Flaherty K. Vemurafenib: а first in class serine-threonine protein kinase inhibitor for the treatment of malignant melanoma with activating BRAF mutations www.medscape.com/viewarticle/771620

5. Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC) www.sanger.ac.uk/cosmic

6. Wan P., Garnett M., Roe S. et al. Mechanism of Activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF. Cell 2004;116:855-867 www.unc.edu/courses/2005spring/envr/230/001/Cell%202004%20v-Raf%20V599E.pdf

7. SPC Zelboraf (vemurafenib), 26.06.2014

8. Larkin J., Del Vecchio M., Ascierto P. et al. Vemurafenib in patients with BRAFV600 mutated metastatic melanoma: an open-label, multicentre, safety study. Lancet 2014; 15: 436-444 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70012-9