Таргетна терапия с cetuximab при карциноми на главата и шията



01/04/2015

Плоскоклетъчните карциноми на главата и шията (squamous cell carcinomas of the head and neck - SCCHN)* се считат за финален етап от процес, който преминава от нормална хистология през хипер-плазия, дисплазия и карцином in situ до инвазивен карцином (1, 2, 3).

Терапията на SCCNH е комплексна и изисква мултидисциплинарен подход. При около 40% от пациентите със стадии I и II на тумора се препоръчва едноетапно лечение с хирургична интервенция или лъчетерапия. При локално авансирало заболяване се прилага комбинирана терапия, а при нерезектабилен тумор - базирана на cisplatin химио-лъчетерапия (4).

Cisplatin, в комбинация с лъчетерапия, се използва и за постоперативно лечение при болни с високорискова патологична находка след хирургична резекция (4). Случаите с рекурентно или метастатично заболяване имат лоша прогноза и средна преживяемост между шест и девет месеца (3).

Свръхекспресията на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) се среща при почти всички плоскоклетъчни карциноми на главата и шията (SCCHN). Тя е значим и независим неблагоприятен прогностичен фактор за заболяването и общата преживяемост, тъй като сигналните пътища на EGFR са свързани с контрола на клетъчното оцеляване, както и с инвазивността и метастазирането на туморите (3).

Erbitux (cetuximab)** e химерно моноклонално IgG1 антитяло, което има 5-10 пъти по-висок афинитет за свързване към EGFR, отколкото ендогенните лиганди. Блокирането на свързването на тези лиганди води до инхибиране на рецепторната функция, а последващото поглъщане на EGFR намалява активността на рецептора (5).

Механизмът на действие на cetuximab включва и антитяло-зависима клетъчно-медиирана цитотоксичност (ADCC) - насочване на цитотоксичните имунни ефекторни клетки към EGFR-експресиращите туморни клетки (5).

Cetuximab е единствената таргетна терапия, одобрена за лечение на SCCHN в Европейския съюз. Препаратът е показан в комбинация с лъчетерапия за лечение на локално авансирал SCCHN и в комбинация с базирана на платина химиотерапия при рецидивирал и/или метастатичен SCCHN (5).

Приложението на натоварваща доза от 400 mg/m2, последвано от поддържаща доза от 250 mg/m2, постига висока степен на насищане на EGFR в туморната тъкан, като тези дозировки са подкрепени от резултатите от фаза 2 и 3 клинични изпитвания (5).

Посочената дозировка може да се комбинира с конвенционална фракционирана (70 Gy на фракции от 2 Gy) и хиперфракционирана (76.8 Gy на фракции от 1.2 Gy) лъчетерапия. Най-честите нежелани лекарствени реакции, свързани с приложението на cetuximab, са кожни реакции (при над 80% от пациентите), хипомагнезиемия (при над 10%) и реакции, свързани с инфузията (5).

Cetuximab при локално авансирал SCCHN (LA-SCCHN)

Насоките за клинична практика на Европейското дружество по медицинска онкология (European Society of Medical Oncology - ESMO), както и тези на Националната онкологична мрежа на САЩ (National Comprehensive Cancer Network - NCCN) включват комбинираната терапия с лъчелечение плюс cetuximab като подходяща алтернатива при LA-SCCHN (4, 6).

Тези насоки се опират на дан-ните от международното рандомизирано фаза 3 проучване на Bonner и сътр., което сравнява приложението на лъчетерапия плюс cetuximab (начална доза 400 mg/m2, последвано от 250 mg/m2 седмично) с лъчетерапия като самостоятелно лечение при стадий III и IV неметастазирал сквамозноклетъчен карцином на орофаринкса, хипофаринкса и ларинкса (7, 8).

Резултатите от това изпитване показват 24.4 месеца средна продължителност на локорегионалния контрол при пациентите на лъчетерапия плюс cetuximab в сравнение с 14.9 месеца в групата само на лъчетерапия, както и сигнификантно по-продължителен период без прогресия на заболяването при комбинираното лечение (7, 8).

Средната обща преживяемост при пациентите на комбинирано лечение е 49 месеца в сравнение с 29.3 месеца при тези само на лъчелечение (р=0.03), като на петата година 45.6% от лекуваните с комбинирана терапия са все още живи в сравнение с 36.4% от участниците в контролната група (7, 8).

При оценка на токсичността, статистически значими разлики са установени по отношение на кожните реакции, реакциите, свързани с инфузията, и характерния за инхибиторите на EGFR акне-подобен обрив, които са наблюдавани с по-висока честота в групата на комбинирана терапия, но не и по отношение на мукозита (7, 8).

Заключението на авторите на проучването е, че комбинираното лечение с cetuximab плюс лъчетерапия е свързано с дългосрочно и клинично значимо подобрение в преживяемостта, в сравнение с лъчетерапията като самостоятелно лечение, и не влошава радиационния мукозит (7, 8).

Анализът на ефектите върху качеството на живот с помощта на стандартизирани и валидирани въпросници - EORTC QLQ-C30 и EORTC QLQ Head and Neck Cancer - показва, че добавянето на cetuximab към лъчетерапията не повлиява негативно качеството на живот на пациентите (9).

Трябва да се отбележи, че към момента все още няма публикувани окончателни резултати от фаза 3 клинично проучване, което да сравнява cetuximab плюс лъчетерапия с базирана на цисплатин химио-лъчетерапия.

Мета-анализ на Levy и сътр., който сравнява резултатите от публикувани клинични изпитвания на двата терапевтични режима при LA-SCCHN, не установява статистически значими различия по отношение на локорегионалния контрол и общата преживяемост (10).

На базата на резултатите от индиректното сравнение авторите заключават, че двата режима на лечение са еднакво ефикасни и изборът на комбинирана терапия трябва да се ръководи от различния профил на токсичност на cetuximab и цисплатин (10).

През 2013 година Taberna и сътр. докладват своя анализ върху късната токсичност след лечение на 128 пациенти с локално авансирал карцином на главата и шията, който показва по-висок риск за умерена и късна токсичност при пациентите, подложени на съчетана химио-лъчетерапия на базата на цисплатин, в сравнение с тези, лекувани с лъчетерапия плюс cetuximab (11).

По време на годишната конференция на Европейското дружество по медицинска онкология (ESMO) през 2014 Hitt и сътр. докладват предварителните междинни резултати от рандомизирано мултицентърно фаза 3 проучване, което сравнява химио-лъчетерапията с цисплатин (CRTP) и био-лъчетерапията с cetuximab (RTCx) при пациенти с нерезектабилен LA-SCCHN (12).

Дизайнът на проучването включва три цикъла индукционна терапия с TPF (docetaxel/cisplatin/5-fluorouracil), последвана от рандомизиране и консолидационно лечение с CRTP или RTCx (12).

Докладваните предварителни резултати по отношение на токсичността от 3-та и 4-та степен при 516 пациенти показват по-ниска честота на хематологичните странични ефекти и на тежките странични ефекти, свързани с лечението, в групата с cetuximab и по-ниска честота на дерматологичната токсичност и кожните увреждания, свързани с лъчетерапията, в групата на цисплатин (12). Проучването все още е в ход.

Cetuximab при рекурентен/метастатичен SCCHN (R/M SCCHN)

Cetuximab плюс химиотерапия (cisplatin/carboplatin и 5-FU) е първа линия терапия при R/M SCCHN в Европа и в САЩ (4, 6).

В проучване на Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) са изследвани 117 болни с R/M SCCHN на терапия с cisplatin 100 mg/m2 на всеки четири седмици плюс cetuximab или плацебо. Средният период без прогресия на заболяването е бил 4.2 срещу 2.7 месеца, а общата преживяемост - 9.2 срещу 8 месеца. Резултатите не достигат статистическа значимост, но трябва да се отбележи, че в това проучване cetuximab е приложен в доза наполовина по-малка от стандартната (13).

Клиничното фаза 3 проучване EXTREME (Erbitux in First-Line Treatment of Recurrent or Metastatic Head and Neck Cancer) обхваща 442 пациенти с R/M SCCHN на терапия с cisplatin или carboplatin и 5-FU на всеки три седмици за максимум шест цикъла, или същата химиотерапия плюс cetuximab. Пациентите със стабилно заболяване на химиотерапия плюс cetuximab са продължили да получават cetuximab до прогресия или непоносима токсичност (14).

Резултатите от EXTREME показват сигнификантно по-продължителна обща преживяемост от 10.1 месеца (в групата с химиотерапия плюс cetuximab) срещу 7.4 (в контролната група) (р=0.04). Добавянето на cetuximab е удължило периода без прогресия на заболяването от 3.3 на 5.6 месеца (р<0.001) (14).

В отделна публикация Mesia и сътр. докладват резултатите от оценката на въздействията върху качеството на живот при пациентите в проучването EXTREME, като използват стандартизираните въпросници QLQ-C30 и QLQ-H&N35 на Европейската организация за изследване и лечение на рака (EORTC) (15).

Данните от анализа показват, че добавянето на cetuximab към химиотерапията с платина и 5-FU не влошава качеството на живот на пациентите. Нещо повече, при някои от симптомите (болка, преглъщане, проблеми в говора и храненето) при третия цикъл на лечение е отчетена статистически значима разлика в полза на комбинацията химиотерапия плюс цетуксимаб в сравнение само с химиотерапия (15).

Изводи за клиничната практика:

- Добавянето на cetuximab към лъчетерапията сигнификантно подобрява локорегионалния контрол и общата преживяемост, в сравнение със самостоятелното приложение на лъчетерапия при пациенти с LA-SCCHN

- Комбинираната терапия с cetuximab плюс лъчелечение е алтернатива за пациентите, подходящи за химио-лъчелечение, за такива с лоша поносимост към високи дози цисплатин, както и в случаите, когато е важно да се намали рискът за тежка и късна токсичност

- Добавянето на cetuximab към базирана на платина химиотерапия удължава преживяемостта при пациенти с R/M-SCCHN и може да подобри някои от симптомите на заболяването. Комбинацията на двата режима е включена като първа линия терапия в насоките за клинична практика както в Европа, така и в САЩ

- След края на химиотерапията при пациенти с R/M-SCCHN поддържащото лечение с cetuximab трябва да бъде продължено до прогресия на заболяването

* Карциномът на главата и шията е шестото по честота злокачествено заболяване в световен мащаб, като плоскоклетъчните карциноми на главата и шията са над 90% от всички случаи (16).

Всяка година се диагностицират около 650 000 нови случая и приблизително 350 000 смъртни случая. Основните рискови фактори са тютюнопушенето и алкохолизмът, както и инфектирането с човешки папиломен вирус (HPV), а най-честите локализации са устните, устната кухина, орофаринкса, назофаринкса, хипофаринкса и ларинкса.

** Erbitux (cetuximab) на Merck Serono (www.erbitux-international.com/en) е регистриран в България (www.bda.bg)

Използвани източници:

1. Specenier P., Vermorken J. Cetuximab: its unique place in head and neck cancer treatment. Biologics 2013; 7: 77-90 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3665438

2. Frampton J. Spotlight on cetuximab in squamous cell carcinoma of the head and neck. BioDrugs 2011; 25 (2): 129-133 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21443275

3. Bernier J. Head and Neck Cancer. Springer New York 2011. ISBN: 978-1-4419-9463-9 http://rd.springer.com/book/10.1007%2F978-1-4419-9464-6

4. Gregoire V., Lefebvre J-L. , Licitra L., Felip E. On behalf of the EHNS-ESMO-ESTRO Guidelines Working Group. Squamous cell carcinoma of the head and neck: EHNS-ESMO-ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010;21:v184-v186 http://annonc.oxfordjournals.org/content/21/suppl_5/v184.full.pdf

5. Erbitux - Кратка характеристика на продукта www.ema.europa.eu/docs/bg_BG/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000558/WC500 029119.pdf

6. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Head and Neck Cancers V2 2014 www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp

7. Bonner J., Harari P., Giralt J. et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006;354:567-578 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa053422

8. Bonner J., Harari P., Giralt J. et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival. Lancet Oncol 2010;11:21-28 http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(09)70311-0/fulltext

9. Curran D., Giralt J., Harari P. et al. Quality of life in head and neck cancer patients after treatment with high-dose radiotherapy alone or in combination with cetuximab. J Clin Oncol 2007;25:2191-2197 http://jco.ascopubs.org/content/25/16/2191.full.pdf

10. Levy A., Johnson K., Sambrook J. et al. Indirect comparison of the efficacy of cetuximab and cisplatin in squamous cell carcinoma of the head and neck. Curr Med Res Opin 2011;27:2253-2259 http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1185/03007995.2011.633989?journalCode=cmo

11. Taberna M. et al. Late toxicity after radical treatment for locally advanced head-and-neck carcinomas. ICHNO 2013 (Poster No. PO-081) www.estro-events.org/estroevents/documents/ichno2013_abstract_book_web.pdf

12. Hitt R. et al. Induction chemotherapy (ICT) with docetaxel/cisplatin/5-fluorouracil (T/P/F) followed by chemoradiotherapy with cisplatin (CRTP) vs bioradiotherapy with cetuximab (RTCX) for unresectable locally advanced head & neck cancer (ULAHNC): Preliminary results on toxicity aTTCC group trial. Annals of Oncology 25 (Supplement 4): iv340-iv356,2014 http://annonc.oxfordjournals.org/content/25/suppl_4/iv355.3.full.pdf

13. Burtness B. et al. Phase III randomized trial of cisplatin plus placebo compared with cisplatin plus cetuximab in metastatic/recurrent head and neck cancer: An Eastern Cooperative Oncology Group Study. J Clin Oncol 2005;23:8646-8654 http://jco.ascopubs.org/content/23/34/8646.full.pdf

14. Vermorken J. et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med 2008;359:1116-1127 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0802656

15. Mesia R. et al. Quality of life of patients receiving platinum-based chemotherapy plus cetuximab first line for recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol 2010;21:1967-1973 http://annonc.oxfordjournals.org/content/21/10/1967.full

16. Globocan 2012: Estimated cancer incidence mortality and prevalence worldwide http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx