Spiriva® (tiotropium) Respimat® e единственият LAMA, който получи одобрение да се използва за лечение на астма: данни от проучването PrimoTinA-asthma®



01/04/2015

Tiotropium (Spiriva® Respimat®)* е с ново показание за приложение, като допълнителна (add-on) поддържаща бронходилататорна терапия при възрастни пациенти с бронхиална астма, които на фона на контролиращо лечение с комбинация от инхалаторен кортикостероид (=/>800 mcg budesonide/ден или еквивалент) и дългодействащ бета2-агонист са имали една или повече тежки екзацербации** на заболяването през предходната година (1, 2).

Основните цели на лечението на бронхиалната астма (БА) са намаляване (контрол) на симптомите, профилактика на екзацербациите и избягване на страничните ефекти на медикаментите (2).

Международните препоръки за лечение (на GINA)*** се базират на патофизиологичните характеристики**** на заболяването и, при персистираща БА, включват употребата на инхалаторни кортикостероиди (ICS) за контрол на възпалението на дихателните пътища и на бързодействащи бета2-агонисти (SABA) при нужда за овладяване на острите симптоми, в резултат на бронхоспазъма.

За намаляване на свързаните с лечението странични ефекти се препоръчва стъпаловиден подход за постигане на оптимален контрол, с по-агресивно дозиране на ICS при пациентите с по-тежко заболяване. Въпреки това, проспективните проучвания показват, че значителна част от болните с БА не постигат контрол, дори при лечение с максимално разрешените дози на ICS.

При пациентите, които не отговарят достатъчно на монотерапията с ICS, се препоръчва добавяне на друг контролиращ медикамент - дългодействащ бета2-агонист (LABA), левкотриен-рецепторен антагонист (LTRA), теофилин и/или анти-имуноглобулин Е моноклонално антитяло. Въпреки това, обаче, много от болните продължават да имат рецидивиращи симптоми и са изложени на шест пъти по-висок риск за възникване на тежки екзацербации през следващите седмици в сравнение с пациентите, които са с минимални или с липсващи симптоми (3).

Следователно, има необходимост от въвеждане на алтернативни терапии с различен механизъм на действие, като например добавяне на втори дългодействащ инхалаторен бронходилататор при пациентите, при които не е постигнат добър контрол на заболяването.

Tiotropium bromide е мощен, селективен, дългодействащ инхалаторен антагонист на мускариновите ацетилхолинови рецептори (LAMA), който осигурява 24-часова бронходилатация и е показан за лечение на умерена до тежка хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ).

Ефикасността и безопасността на tiotropium (обща доза от 5 mcg), в сравнение с плацебо (доставени чрез инхалаторното устройство Respimat) като add-on терапия при пациенти с неконтролирана с ICS/LABA астма, са изследвани в две рандомизирани, плацебо-контролирани, двойно-слепи, с паралелни групи и 48-седмична продължителност проучвания в 15 страни - PrimoTinA-asthma 1 и PrimoTinA-asthma 2*****(2).

В тези изследвания са включени пациенти на възраст 18-75 години (n=912), диагностицирани с астма преди 40-годишна възраст и с поне петгодишна давност на заболяването.

Задължителни условия са били скор от =/>1.5 според Asthma Control Questionnaire 7 (ACQ-7)******, както и поява на поне една екзацербация, лекувана със системни кортикостероиди през предходната година.

Допълнително изискване е постбронходилататорен форсиран експираторен обем за една секунда (FEV1) от </=80% от предвидения или форсиран витален капацитет (FVC) 800 mcg budesonide или еквивалент) и LABA.

Включвани са само непушачи или с анамнеза за тютюнопушене в миналото, но с <10 пакето-години, и които не са пушили в годината преди участие в проучването.

Основните изключващи критерии са били: установена ХОББ, наличие на сериозни придружаващи заболявания и едновременна употреба на антихолинергични бронходилататори.

По отношение на белодробната функция, резултатите показват, че при пациентите на tiotropium бронхиалната обструкция е била значимо редуцирана в сравнение с плацебо. На 24-та седмица средната (+/-SE) разлика между двете групи в промяната на върховия в сравнение с изходния FEV1 в първите три часа от приложението на tiotropium е била 86+/-34 ml в първото (р=0.01) и 154+/-32 ml във второто проучване (р<0.001).

Другата първична крайна точка - времето до поява на първата екзацербация - е увеличено с 56 дни при tiotropium в сравнение с плацебо (282 дни срещу 226 дни, представляващи времето до което най-малко 25% от пациентите са имали първа екзацербация на заболяването), което отговаря на намаляване на риска с 21% или с над една пета (HR 0.79, 95% CI, 0.62 до 1.00, р=0.03) (1).

Допълнително, на 24-та седмица е имало значимо подобряване на спирометричните показатели в групата на tiotropium - задържане на повишаването на FEV1 за 24 часа, като подобрението на върховия FEV1 важи за целия 48-седмичен период.

Наблюдава се и значимо по-голямо подобрение на седмичните сутрешни и вечерни стойности на върховия експираторен дебит (PEF), също за цялата продължителност на проучването.

В групата на tiotropium, 122 от 453 пациенти (26.9%) са имали =/>1 тежка екзацербация, в сравнение с плацебо - 149 от 454 болни (32.8%). Общият брой на тежките екзацербации на пациенто-години е бил значимо по-малък при получавалите активно лечение в сравнение с плацебо-групата (0.53 срещу 0.66, р=0.046), като 16 болни на tiotropium са били хоспитализирани, срещу 20 от контролите.

Допълнително, средното време до настъпване на първото влошаване на астмата е увеличено при добавяне на tiotropium към терапията (315 дни срещу 181 дни при плацебо), което означава намаляване на риска с 31% или с близо една трета (HR 0.69, 95% CI, 0.58 до 0.82, р<0.001) (1).

Наблюдава се и подобрение в скоровете на ACQ-7 и в двете групи, като на 24-та седмица средната разлика между tiotropium и плацебо групата е била статистически значима само във второто изследване (-0.13, р=0.06 и -0.2, р=0.003 съответно за първото и второто проучване). Минималната клинично значима разлика в ACQ-7 скора, обаче, не е достигната в нито едно от изследванията.

Употребата на медикаменти при нужда (rescue medication, спасителна терапия) също е била подобна за двете изследвани групи.

Странични ефекти от лечението е имало при 73.5% от болните на tiotropium срещу 80.3% при плацебо. Сред нежеланите реакции, съобщени при поне 2% от болните в която и да е група, само алергичният ринит е бил значимо по-чест при tiotropium, за разлика от поява на симптоми на астмата и безсъние, които са били по-характерни за плацебо.

Съобщените странични ефекти са преценени като свързани с лечението при 26 от 456 пациенти (5.7%) на tiotropium, в сравнение с 21 от 456 болни (4.6%) на плацебо. Сухота в устата е имало при 8 души (1.8%) на лечение с tiotropium и 3 (0.7%) в плацебо групата.

Сериозни нежелани реакции са наблюдавани при 37 болни (8.1%) при tiotropium и 40 (8.8%) при плацебо, от които три (всички в групата на tiotropium) са преценени като животозастрашаващи (двама болни са били с екзацербация на астмата и са се възстановили напълно, а един пациент е бил хоспитализиран с мозъчен инфаркт).

Сърдечни странични ефекти е имало при <2% от болните, като са балансирани между двете групи, а свързани с лечението кардиални нежелани реакции са настъпили при 2 (0.4%) от пациентите на tiotropium и 1 (0.2%) на плацебо.

Механизъм на действие на LAMA при астма

Подобряването на белодробната функция (повишени FEV1 и PEF) с приложението на tiotropium (ефективен M3 Ach рецепторен антагонист) при астма се обяснява с патофизиологичните механизми на бронхоконстрикцията.

Бронхите са с най-гъсто разположени холинергични нерви в целия респираторен тракт, а стимулацията на холинергичните влакна води до активиране на M3 Ach рецепторите в гладката мускулатура на дихателните пътища, което от своя страна, води до бронхоконстрикция и мукусна секреция.

Допълнително, освен контролиране на гладкомускулната контракция на дихателните пътища, холинергичната стимулация повлиява продукцията на мукус, а вероятно и възпалението, като се предполага, че антагонизирането на тези механизми с tiotropium може да повлияе положително и характерното за астмата ремоделиране на дихателните пътища.

В заключение, резултатите от фаза III проучванията PrimoTinA-asthma® показват, че включването на Spiriva® Respimat® като допълваща терапия при астма, в сравнение с плацебо води до:

- Намаляване на броя на пациентите с тежка екзацербация на астмата (26.9% срещу 32.8%)

- Редуциране на риска за възникване на тежка екзацербация на заболяването с 21% при пациенти, получаващи стандартното лечение за контрол на заболяването

- Удължаване на времето до появата на първи епизод на влошаване на астмата с 31% (315 срещу 181 дни)

- Честота на страничните ефекти, сравнима с тази при плацебо. (ЕП)

* Spiriva® (tiotropium bromide) нa Boehringer Ingelheim е регистриран в България (www.bda.bg). Respimat SMI (soft mist inhaler) е съвременно, по-модерно инхалаторно устройство тип „фина мъгла“ в сравнение с познатите MDIs (metered dose inhalers - дозирани инхалатори; които се подраздeлят съответно на: рMDIs - под налягане и BA-MDIs - активирани при вдишване) и DPIs (dry powder inhalers - сухи прахови инхалатори)

** БА е хронично възпалително заболяване на дихателните пътища, което според различни данни засяга от 100 до 300 милиона души в света, като се очаква до 2025 г. около 400-450 милиона да страдат от заболяването. Тежките екзацербации на БА са състояния на влошаване на симптомите на заболяването, налагащо назначаване или най-малкото удвояване на дозата на системните кортикостероиди за период от >/=3 дни.

*** Global Initiative for Asthma (GINA) www.ginasthma.org

**** Възпалението на дихателните пътища при астмата се характеризира с инфилтрация на бронхиалната стена с еозинофили, активирани мастоцити и Т-лимфоцити, като важна роля за медииране на възпалението имат и различни цитокини, Тh 2 (Т-хелперни) клетките и левкотриените.

Наблюдават се също и хиперплазия на Гоблетовите клетки, хипертрофия на мукусните жлези и натрупване на секрет в дихателните пътища, както и увеличена маса на бронхиалната гладка мускулатура и обратима бронхоконстрикция. Възпалението на дихателните пътища, свръхпродукцията на мукус и бронхоспазъма водят до развитието на характерните за астма симптоми - задух, свирене и стягане в гърдите и кашлица.

***** Проучванията PrimoTinA-asthma® са част от обширната, продължаваща UniTinA-asthma® фаза III научно-изследователска програма на Boehringer Ingelheim, която има за цел да установи профила на ефикасност и безопасност на tiotropium, доставен чрез Respimat® SoftMist инхалатора (SMI), при пациентите с БА. UniTinA-asthma® включва редица клинични проучвания при възрастни, юноши и деца (>1 година) с персистираща, различна по тежест астма. Обхваща повече от 4000 пациенти в над 150 локации.

****** Asthma Control Questionnaire 7 (ACQ-7) www.qoltech.co.uk/acq.html

За допълнителна информация:

В уебсайта на списание МД (www.spisaniemd.bg) можете да намерите повече от 10 статии свързани с приложението на tiotropium при астма и ХОББ

Използвани източници:

1. Kerstjens H., Engel M., Dahl R. et al. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. N Engl J Med. 2012; 367(13):1198-1207 www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1208606

2. Befekadu E., Onofrei C., Colice G. Tiotropium in asthma: a systematic review. J Asthma Allergy. 2014; 7: 11-21 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3942115

3. Bateman E., Reddel H., Eriksson G. et al. Overall asthma control: the relationship between current control and future risk. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125(3): 600-608 www.jacionline.org