Nicergoline за лечение на когнитивни разстройства



01/04/2015

Nicergoline е ефикасна и безвредна терапевтична алтернатива за терапия на пациенти с деменция, според обзор на клинични изпитвания, публикуван в списание BioMed Research International (1).

Когнитивните нарушения са група от заболявания, които засягат една или повече познавателни области (памет, внимание, езикови познания, вземането на решения, възможността за разсъждаване, възприятия). Това води до неадекватно поведение и проблеми във всекидневното обслужване. Наблюдават се предимно при болестта на Alzheimer и при съдова (мултиинфарктна) деменция.

Неврокогнитивните разстройства включват три групи заболявания - делириум, деменция и амнестични нарушения. Счита се, че деменцията засяга около 6.1% от хората над 65 години в света. Поради застаряването на населението се очаква броят на болните да нарасне от 25 милиона през 2000 до 63 милиона през 2030 година.

На този етап от развитие на науката, лечението на болестта на Alzheimer е предимно поддържащо. Фармакотерапията има за цел да запази когнитивните способности (чрез прилагане на холинестеразни инхибитори) и да потисне поведенческите отклонения (чрез психотропни медикаменти).

Първата група включва donepezil, rivastigmine и galantamine.

От групата на психотропните вещества, memantine e подходящ за умерена до тежка по форма болест на Alzheimer, но няма ефект при леките форми. Освен това, всеки един от тези медикаменти има ограничена ефикасност, тъй като забавя прогресията на дементните прояви, но не променя хода на заболяването.

Нежеланите лекарствени реакции, свързани с приложението на тези медикаменти, са леки по тежест и самоограничаващи се. Холинестеразните инхибитори предизвикват гастроинтестинални нарушения, разстройство на съня, мускулни крампи, слабост, брадикардия и инконтиненция. При лечение с memantine могат да се наблюдават главоболие, объркване, замаяност и инконтиненция.

Лечението на съдовата деменция е основно симптоматично и включва различни медикаменти като nicergoline, piracetam, oxiracetam, citicoline, pentoxifylline, propentofylline, ацетил салицилова киселина (ASA), triflusal и Ginkgo biloba.

Активното вещество nicergoline е полусинтетично ерготаминово производно, което се прилага вече повече от 30 години в лечението на когнитивни, афективни и поведенчески разстройства при възрастни болни. Регистрирано е в над 50 страни.

В публикуваните в края на 2013 година указания, Комитетът за лекарствени продукти за хуманна употреба към Европейската лекарствена агенция (EMА) апелира използването на ерготаминовите производни, включително и nicergoline, да бъде преустановено при лечение на заболявания със съдова етиология (периферна артериална болест, синдром на Raynaud, ретинопатии със съдов произход, ортостатична хипотония, венолимфна недостатъчност), за профилактика на мигренозни пристъпи, както и за симптоматична терапия на когнитивни и невросензорни нарушения (с изключение на болестта на Алцхаймер и други деменции) (2).

Препоръките са разработени от съображения, свързани с безопасността на този клас медикаменти, и високия риск за развитие на тежки нежелани реакции като фиброза (ретроперитонеална, белодробна, плеврална и на сърдечните клапи, в резултат на активация на серотонинергичните рецептори) и ерготизъм (спазъм на периферните съдове и обструкция на кръвната циркулация).

Описаните случаи на фиброза най-вече на сърдечните клапи са наблюдавани основно при приложението на dihydroergotamine. С това производно са свързани и повечето случаи на ерготизъм (2).

Подобно на останалите ерготаминови производни, nicergoline е активен селективен алфа-1А адренергичен рецепторен антагонист. Има и следните ефекти:

- Потенциране на катехоламинергичния (noradrenaline и dopamine) обмен

- Стимулиране на холинергичната невротрансмисия, увеличайки освобождаването на ацетилхолин от холиенергичните нервни окончания и усилвайки селективно действието на холинестеразните ензими

- Активиране на фосфоинозитид-метаболитния път и на алфа- и бета-транслокацията на протеинкиназа С

- Стимулиране на метаболитната мозъчна активност, водеща до повишена консумация на кислород и глюкоза

- Невропротективни и антиоксидантни свойства

- Антитромботична активност, реализирана чрез потискане на тромбоцитната фосфолипаза и съответно - на тромбоцитната агрегация

Включването на nicergoline в терапията на когнитивните нарушения е започнало благодарение на вазоактивните му свойства. Впоследствие, с натрупването на достатъчно научни доказателства, медикаментът става част от лечението на болестта на Alzheimer и другите форми на деменция.

Установено е, че nicergoline увеличава концентрацията на ацетилхолин чрез стимулиране на неговото освобождаване и потискане на разграждането му.

Медикаментът активира транслокацията на фосфоинозитид-протеинкиназа С, което води както до възпрепятстване на натрупването на бета-амилоид, така и до намаляване на нервния растежен фактор и загубата на холинергични нервни влакна.

В дoпълнение, nicergoline повишава вътреклетъчните нива на трансформиращия растежен фактор-бета и на глиалния невротрофичен фактор в астроцитите, което има протективен ефект срещу бета-амилоидната токсичност.

В модели на животни с амнезия, прилагането на nicergoline, е било свързано с подобряване на паметта, като ефектът е бил сходен с този на piracetam, meclofenoxate, pyritinol, deanol и phenazepam.

Резултатите от проведени изследвания показват, че nicergoline има благоприятен ефект върху познавателните способности и поведенческите реакции при възрастни пациенти с когнитивни и поведенчески разстройства с различна етиология (включително болест на Alzheimer и хронични мозъчносъдови нарушения).

В държавите, в които е одобрен, nicergoline се прилага за лечение на деменция, включително от Алцхаймеров тип, с цел подобряване на когнитивната функция и намаляване на тежестта на заболяването.

Много малък брой изследвания засягат безопасността на nicergoline при болни с когнитивни нарушения. Работната група NCSG (Nicergoline Cooperative Study Group) съобщава, че нежеланите странични ефекти на nicergoline са леки и преходни, като засягат предимно ЦНС, храносмилателната и сърдечносъдова система.

Описани са халюцинации, делюзия, умора, дисгеузия, диафореза, нарушения на съня, възбуда, замаяност, повишен апетит, безпокойство. Повечето от тези отклонения са наблюдавани при съпоставяне на nicergoline с плацебо. Те са били бързопреходни, леки и не са довели до спиране на лечението с медикамента.

Нежеланите лекарствени ефекти върху сърдечносъдовата система, подобно на тези върху ЦНС, са леки, преминават бързо, не водят до преустановяване на терапията и са регистрирани в сравнителни изследвания на nicergoline с плацебо. Включват повишено артериално налягане, синкоп, брадикардия, хипотония.

Нежеланите лекарствени ефекти върху храносмилателната система включват киселини, гастрит, повръщане, коремни болки. Описани са още повишаване на серумните нива на пикочната киселина, поява на горещи вълни, потискане на еякулацията, интерстициален нефрит. Повечето проучвания показват, че поносимостта на nicergoline, приет в терапевтични дози, е добра.

Резултатите от наскоро публикуван мета-анализ не показват статистически значима разлика между nicergoline и плацебо по отношение на отказа от лечение на болните. Включени са 29 рандомизирани контролирани проучвания, проведени предимно в европейски страни при пациенти с деменция (осем проучвания), мозъчносъдова болест (15 проучвания) и други заболявания (3).

Не е установена статистически значима разлика в честотата на нежеланите реакции (световъртеж, сънливост, гастроинтестинални нарушения, хипотония, горещи вълни) между лекуваните с ницерголин и контролите (плацебо или други активни вещества).

Честотата на преустановяване на лечението поради нежелани странични ефекти е по-ниска при лекуваните с ницерголин пациенти (относителен риск - RR спрямо плацебо 0.92; RR спрямо останалите активни вещества 0.45).

В нито едно от проучванията не е бил регистриран случай на фиброза или ерготизъм (3).

Според авторите на мета-анализа, nicergoline има много по-добър профил на безопасност, съпоставен с останалите ерготаминови производни като ergotamine и ergotoxine (3).

Единственото съобщение за четири случая на плеврална фиброза след лечение с nicergoline е публикувано през 1996 година. До момента не са описани случаи на ерготизъм. Необходимо е да се отбележи, че повечето проучвания върху nicergoline, са публикувани преди близо 20 години.

Затова е належащо провеждането на дългосрочно клинично изпитване, особено при възрастни болни с деменция, където nicergoline е една от малкото ефикасни терапевтични алтернативи.

Тъй като nicergoline се метаболизира основно чрез CYP2D6, трябва да се вземат под внимание възможностите за лекарствени взаимодействия с медикаменти, субстрати (carvedilol, S-metaprolol, amitriptyline, clomipramine, halo-peridol, aripiprazole, chlorphe-niramine, ondansetron), активатори (dexamethasone и rifampin) и инхибитори на CYP2D6 (bupropion, fluoxetine, quinidine, citalopram, H1-антихистамини, metoclopramide).

При пациенти на лечение с антикоагулантни или тромбоцитни антиагреганти, включването на nicergoline налага мониториране на хемостазеологичния статус, тъй като ерготаминовият дериват потиска тромбоцитната агрегация.

В заключение, независимо от съображенията, свързани с безопасността на ерготаминовите производни, данните от проведените проучвания показват, че nicergoline е ефикасна и безвредна терапевтична алтернатива при лечение на болни когнитивни нарушения. Повечето от наблюдаваните нежелани реакции са леки и преминават спонтанно в хода на терапията. (КД)

Използвани източници:

1. Saletu B., Garg A., Shoeb A. Safety of nicergoline as an agent for management of cognitive function disorders. BioMed Research International 2014, Article ID 610103 www.hindawi.com/journals/bmri

2. Restrictions on use of medicines containing ergot derivatives. 2013, December 18 www.ema.europe.eu

3. Fioravanti M., Nakashima T., Xu J. et al. A systematic review and meta-analysis assessing adverse event profile and tolerability of nicergoline. BMJ Open 2014; 4:e005090 http://bmjopen.bmj.com