Nebivolol – различният бета-адренергичен блокер



01/04/2015

Nebivolol е трета генерация бета-адренергичен рецепторен блокер с вазодилатиращи свойства. Той притежава най-високия афинитет към бета-1 рецепторите в сравнение с останалите бета-блокери (ВВ). Nebivolol подобрява значително ендотелната функция, благодарение на стимулиращия ефект върху ендотелната азотен окис синтетаза (eNOS) и антиоксидантната си активност (1).

Ендотелна функция и дисфункция

Ендотелът модулира функцията на кръвоносните съдове и осигурява структурната им цялост. Ендотел-ните клетки синтезират азотен окис (NO), който притежава мощна антиатеросклеротична активност и, заедно с простациклин, инхибира тромбоцитната агрегация, неутрофилната адхезия към ендотелните клетки и експресията на възпалителни молекули. В по-висока концентрация NO инхибира пролиферацията на гладкомускулните клетки.

Лечението на ендотелната дисфункция трябва да е насочено не само към увеличаване на нивата на NO, но също и към понижение на свободните радикали, които го неутрализират - супероксид и пероксинитрит.

Установено е, че медикаменти, които се ограничават до доставяне на NO, като органичните нитрати, влошават вместо да подобряват ендотелната функция, поради стимулиране на производството на пероксинитрит (2).

Идеалният медикамент за лечение на ендотелна дисфункция би трябвало да стимулира синтеза на NO и едновременно с това да намалява оксидативния стрес в стената на съда.

Nebivolol е трета генерация ВВ с вазодилатиращи качества, благодарение на директния си стимулиращ ефект върху eNOS. Механизмите му на действие включват негативен хронотропен ефект, инхибиране на симпатиковите стимули от мозъчните вазомоторни центрове, инхибиране на периферните алфа-1 адренорецептори, потискане на рениновата активност и намаляване на периферното съдово съпротивление.

Високата селективност към бета-1 спрямо бета-2 адренорецепторите определя ограничените ефекти на nebivolol върху реактивността на дихателните пътища и инсулиновата чувствителност, както и по-слабото негативно инотропно действие на медикамента при пациенти със сърдечна недостатъчност (СН). Тази селективност, обаче, се губи при дози >10 mg и при слаби метаболизатори (3).

Както останалите ВВ, така и nebivolol притежава важни електрофизиологични качества, като повишаване на прага на камерната фибрилация, намаляване на дисперсията на QT интервала и на Р вълната, което е свързано с понижение на риска за камерни аритмии и предсърдно мъждене (4).

Индикациите за приложение на nebivolol включват артериална хипертония (АХ), хронична сърдечна недостатъчност (СН) и исхемична болест на сърцето (ИБС).

Артериална хипертония

Ефективността и безопасността на nebivolol в доза 5 и 10 mg при болни с АХ I и II степен са доказани в многобройни клинични проучвания. Повлияването на стойностите на систолното артериално налягане (АН) от nebivolol е подобно на това при употреба на други ВВ и блокери на калциевите канали (ССВ) и по-изразено от това на инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим (5).

Ефектът на медикамента върху диастолното АН не е така изразен, което допринася за безопасността на небиволол.

Сърдечна недостатъчност

Големи рандомизирани проучвания и мета-анализи доказват, че ВВ намаляват заболеваемостта и смъртността при пациенти с хронична СН с около 30% (6). Този ефект се дължи на понижение на адренергичната стимулация, модулиране на баланса между симпатиковата и парасимпатикова активност, повлияване на сърдечната честота и вариабилност, и подобряване на миокардната функция.

ВВ не са лишени от странични ефекти в тази популация, основно поради техните инотропни и хронотропни ефекти. Важно е да се спомене, че докато останалите ВВ въздействат основно чрез понижение на ударния обем, то nebivolol и carvedilol предизвикват периферна вазодилатация, съхраняват ударния обем и сърдечния дебит и запазват хронотропния отговор по време на натоварване (7).

Освен това, в сравнение с bisoprolol, nebivolol и carvedilol не водят до повишение (а дори подобряват) пулмо-капилярното налягане.

Средната възраст на болните, включени в проучвания с употреба на ВВ при СН, е 60 години. В това отношение изключение прави SENIORS*, където за включени пациенти над 70-годишна възраст. В него се установява 14% понижение на общата смъртност и подобрение на сърдечните размери и функция на фона на nebivolol в сравнение с плацебо (8).

Исхемична болест на сърцето

Съществуват данни, че в сравнение с atenolol, nebivolol в по-голяма степен подобрява физическия капацитет и времето до поява на гръдна болка при провеждане на стрес ЕКГ тест.

Освен това nebivolol и carvedilol увеличават резерва на коронарния кръвоток при пациенти с ИБС и неисхемична кардиомиопатия по-изразено в сравнение с останалите ВВ, което вероятно е свързано с увеличаване на исхемичния праг (9).

Nebivolol е противопоказан при болни с изразена брадикардия, атриовентрикуларен блок над втора степен, кардиогенен шок, декомпенсирала СН и тежка чернодробна недостатъчност.

Профил на поносимост и безопасност

При пациенти с бронхиална астма и хронична обструктивна белодробна болест, по-високата селективност на nebivolol към бета-1 рецепторите в сравнение с останалите ВВ се отразява в по-добра поносимост.

По същата причина nebivolol няма нежелани ефекти върху либидото и сексуалната функция, а напротив - съществуват данни че медикаментът подобрява еректилната дисфункция, което може значително да повиши комплайънса на пациентите (10).

Нежелани реакции при прием на nebivolol включват умора, главоболие, задух, безсъние, замайване и парестезия; тяхната честота, обаче, не е по-различна от тази, наблюдавана при прием на плацебо. Небиволол, поради своя вазодилатативен ефект (и за разлика от по-старите бета-1 селективни ВВ), не води до влошаване на инсулиновата чувствителност и до повишен риск за появата на диабет тип 2 (неутрален метаболитен профил). Той няма и неблагоприятно влияние върху липидните показатели. (ЯС)

* SENIORS - Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors With Heart Failure

Използвани източници:

1. Munzel T., Gori T. Nebivolol, the somewhat-different ћ-adrenergic receptor blocker. J Am Coll Cardiol. 2009;54(16):1491-1499 http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleID=1140116

2. Gori T., Parker J. Nitrate-induced toxicity and preconditioning: a rationale for reconsidering the use of these drugs. J Am Coll Cardiol. 52 2008:251-254 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109708015891

3. Cazzola M., Matera M., Ruggeri P. Comparative effects of a two-week treatment with nebivolol and nifedipine in hypertensive patients suffering from COPD. Respiration. 71 2004:159-164 www.karger.com/Article/Abstract/76677

4. Tuncer M., Fettser D., Gunes Y. Comparison of effects of nebivolol and atenolol on P-wave dispersion in patients with hypertension www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18447840

5. Grassi G., Trevano F., Facchini A. et al. Efficacy and tolerability profile of nebivolol vs atenolol in mild-to-moderate essential hypertension: results of a double-blind randomized multicentre trial. Blood Press Suppl. 2 2003:35-40 http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1080/08038020310023271

6. Shibata M., Flather M., Wang D. Systematic review of the impact of beta blockers on mortality and hospital admissions in heart failure. Eur J Heart Fail. 3 2001:351-357 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1016/S1388-9842(01)00144-1/abstract

7. Zanchetti A. Clinical pharmacodynamics of nebivolol: new evidence of nitric oxide-mediated vasodilating activity and peculiar haemodynamic properties in hypertensive patients. Blood Press Suppl. 1 2004:17-32 http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1080/08038020410016548

8. Ghio S., Magrini G., Serio A. Effects of nebivolol in elderly heart failure patients with or without systolic left ventricular dysfunction: results of the SENIORS echocardiographic substudy. Eur Heart J. 27 2006:562-568 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/27/5/562

9. Galderisi M., D’Errico A. Beta-blockers and coronary flow reserve: the importance of a vasodilatory action. Drugs. 68 2008:579-590 http://link.springer.com/article/10.2165%2F00003495-200868050-00002

10. Brixius K., Middeke M., Lichtenthal A. et al. Nitric oxide, erectile dysfunction and beta-blocker treatment (MR NOED study): benefit of nebivolol versus metoprolol in hypertensive men. Clin Exp Pharmacol Physiol. 34 2007:327-331 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1440-1681.2007.04551.x/abstract