Монотерапията с levothyroxine остава златен стандарт за лечение на хипотиреоидизъм – нови указания на АТА



01/04/2015

Монотерапията с levothyroxine (L-T4) остава златен стандарт за лечение на състоянията на хипотиреoидизъм, според новите указания на Американската тиреоидна асоциация (АТА), публикувани в списание Thyroid (1).

Лечението с L-T4 (синтетична форма на хормона T4, която се трансформира в организма в Т3), приложен перорално е ефикасно, медикаментът има дълъг полуживот, което позволява еднократното му дневно приложение и в преобладаващата част от клиничните случаи води до преодоляване на симптомите, асоциирани с хипотиреоидизма.

Натрупаните през последните години научни факти, от друга страна, могат да обяснят защо част от пациентите на монотерапия с L-T4 не достигат до еутиреоидно състояние. Устанoвено беше, че генетични варианти в дейодиназите са отговорни за отклоненията в активността на тиреоидните хормони (нарушение в ендогенната трансформация на T4 в T3), а тези в техните транспортери водят до наличие на депресия и умора в болните на заместителна терапия с L-T4.

Настоящите указания са фокусирани върху няколко основни категории - монотерапия с L-T4, хормонална терапия, която не включва L-T4, и приложение на аналози на тиреоидните хормони.

Допълнително са анализирани данните и са изготвени препоръки, свързани с тиреоидните екстракти, синтетичната комбинирана терапия , лечението с triiodthyronine (L-T3).

I. Терапия с L-T4:

1. Крайни цели на заместителната терапия с L-T4:

- Монотерапията с L-T4 се препоръчва като лечение на избор при пациенти с хипотиреоидизъм поради доказаната си ефикасност, дългогодишния опит, благоприятния профил на безопасност, лесния начин на приложение, добрата интестинална абсорбция, дългия полуживот и ниската цена

- Заместителната терапия с L-T4 има три основни цели - да се преодолеят клиничните симптоми на хипотиреоидизъм, включително да се подобрят биологичните и физиологичните маркери на хипофункцията на щитовидната жлеза; да се постигне нормализиране на серумните нива на тиреотропина (TSH - тиреоид-стимулиращия хормон) и на концентрациите на тиреиодния хормон; да се избегне ятрогенна тиреотоксикоза, особено при много възрастни болни

- Клиничната преценка за адекватността на заместителната терапия не трябва да се базира само на клиничната симптоматика при липса на биохимични изследвания, тъй като симптомите на хипотиреоидизъм не са високо специфични и сензитивни маркери. Промяната в клиничната картина трябва да се интерпретира в контекста на серумните нива на тиреотропина, съответните заболявания и други потенциални етиологични фактори

- Не се препоръчва рутинно проследяване на тъканните биомаркери, асоциирани с ефекта на тиреоидните хормони, освен в условията на научни изследвания, тъй като тези параметри нямат нужната специфичност, чувствителност, освен това липсва стандартен метод за лабораторното им изследване

2. Избор на L-T4:

- Терапията трябва да се провежда с оригинален или генеричен вариант на L-T4, като не е препоръчително преминаването от един към друг медикамент от различни търговски марки, поради възможност за вариации в дозата

- Въпреки че резултатите от няколко малки по обем проучвания показват, че L-T4 се разтваря в глицерин и приемът му под формата на желатинови капсули може да осигури по-добра абсорбция в случаите на съвместен прием с инхибитори на протонната помпа или кафе, липсата на контролирани дългосрочни клинични изпитвания не подкрепят подобна препоръка. Преминаването към подобни капсули се препоръчва единствено в случаите на възможна алергия към някоя от използваните помощни съставки

3. Абсорбция и метаболизиране на L-T4:

- Приемът на L-T4 по време на хранене нарушава неговата абсорбция, поради което се препоръчва медикаментът да се приема или един час преди сутрешната закуска или вечер преди лягане, но поне три или повече часа след вечеря

- Препоръчително е L-T4 да не се приема съвместно с медикаменти и добавки, които могат да нарушат неговата абсорбция (калциеви, алуминиеви и железни соли)

- При пациенти, при които нуждите от L-T4 са многократно по-високи от очакваните, е необходим скрининг за изключване на гастроинтестинални нарушения като атрофичен гастрит, целиакия, свързан с Helicobacter pylori гастрит. В случай, че се диагностицират подобни заболявания, те трябва активно да се лекуват, след което да се проведат повторни изследвания за оценка на функцията на щитовидната жлеза. При необходимост, дозата на L-T4, трябва да се коригира

- Ако в хода на терапията се преминава към различни търговски марки медикаменти L-T4 (оригинални или генерични), се препоръчва контролно изследване на серумното ниво на тиреостимулиращия хормон (TSH)

- Започването или преустановяването на съвместния прием на естрогени или андрогени с L-T4 трябва да бъде последвано от контролно изследване на серумния тиреотропин, тъй като може да се наложи промяна в дозировката на L-T4. Контролно изследване на серумния тиреотропин трябва да се проведе и при започване на лечение с тирозин-киназни инхибитори, както и на phenobarbital, phenytoin, carbamazepine, rifampin, sertraline

4. Дозиране на L-T4:

- При определяне на началната доза на L-T4 под внимание трябва да се вземат показатели като тегло, бременност, етиология на хипотиреоидното състояние, степен на нарастване на стойностите на тиреотропина, възраст, общ статус на болния, наличие на сърдечносъдова патология. В допълнение, при започване на заместителната терапия трябва да се дефинира и таргетна стойност на тиреотропина, която да е съобразена с конкретния клиничен случай

- Лечението трябва да започне или с цялата определена доза или с част от нея с последващо постепенно титриране чрез използване на серумния тиреотропин. Адаптиране на дозата се налага и при големи промени в теглото, при забременяване, при преминаване в друга възрастова група, като адекватността на дозата следва да се оцени чрез изследване на серумния тиреотропин четири до шест седмици след промяната

- Тежките последици на ятрогенния хипертиреоидизъм включват предсърдно мъждене и остеопороза. За да се избегнат тези сериозни нежелани ефекти на предозиране, серумните нива на тиреотропина не трябва да се поддържат под 0.1 mlU/l, особено при много възрастни и при жени в менопауза

- Субоптималната заместителна терапия се асоциира с нарушения в липидния профил и прогресиране на сърдечното увреждане. Ето защо, всички пациенти с клинично изявен хипотиреоидизъм трябва да приемат адекватни дози L-T4 и да поддържат нормални стойности на тиреотропина

5. Заместителна терапия с L-T4 и съпътстващи заболявания:

- Алергията или непоносимостта към L-T4 може да бъде преодоляна чрез промяна на търговската марка на медикамента, чрез прием на гел капсули или чрез лечение на съпътстващата желязодефицитна анемия. При необходимост, да се проведе консултация с алерголог

- При определяне на целите на терапията следва да се вземат под внимание всички съпътстващи заболявания на пациента, като се избягва тяхното влошаване

- Целите на терапията при диагностициран хипотиреоидизъм при болни с поведенчески, психосоциални и ментални нарушения, не се различават от тези при пациентите в общата популация. Ако тежестта на клиничната картина не отговаря на отклоненията в биохимичните маркери, доказващи увредена функция на щитовидната жлеза, или психичното заболяване нарушава ефикасността на хормоналната заместителна терапия, е необходима консултация със специалист

6. Заместителна терапия с L-T4 при специфични субпопулации:

- В общия случай, заместителната терапия с L-T4 трябва да се започне с ниски дози, които постепенно да се увеличат под контрола на серумния тиреотропин. Не трябва да се забравя, че нормалните серумни нива на тиреотропина са по-високи при по-възрастните болни (>65 години), което изисква и по-високи таргетни нива в хода на терапията

- Бременните жени с изявен хипотиреоидизъм трябва да получават заместителна терапия в дози, съобразно гестационната възраст. През първия триместър изследването на серумния тиреотропин трябва да се провежда на всеки четири седмици с цел адаптиране на дозата на L-T4. Контролните изследвания на тиреотропина трябва да продължат и през втория триместър и да се поддържат в граници, съобразени с гестационната възраст. Жените, които вече са на заместителна терапия, трябва да приемат по две допълнителни дози седмично, прилагани еднократно, като една по-висока доза два пъти седмично, през интервал от няколко дни. Повишаването на дозата на LT4 трябва да стане веднага след потвърждаване на бременността

- При новородени, заместителната терапия с L-T4 в доза 10-15 mcg/kg дневно трябва да започне незабавно след получаване на резултатите от скрининга. При деца с тежък вроден хипотиреоидизъм може да се наложи прилагане на по-висока от посочената доза. Целта на лечението е стойностите на серумния тироксин да се поддържат в горните граници за съответната възраст, като нормализирането на тиреоидните хормони трябва да се постигне в рамките на 2-4 седмици след началото на заместителната терапия. След определяне на оптималната доза, лабораторните изследвания на тироксина и на тиреотропина трябва да се провеждат през интервал от 1-2 месеца през първата година, с постепенно намаляване на честотата на изследване с нарастване на възрастта на детето

- Всички деца с клинично изявен хипотиреоидизъм трябва да получават хормонална заместителна терапия, за да поддържат биохимичните маркери на функцията на щитовидната жлеза в нормални граници

- При деца със субклиничен хипотиреоидизъм, повечето експерти препоръчват също заместителна терапия с L-T4 за избягване на отклонения в растежа и в психичното развитие. При серумни нива на тиреотропина около 5-10 mIU/l, заместително лечение не се налага. При деца със субклиничен хипотиреоидизъм и нива на тиреотропина >10 mIU/l, с клиника на първично заболяване на щитовидната жлеза и/или рискови фактори, асоциирани с прогресиране на увреждането, е удачно започване на заместителна терапия с L-T4

- При пациенти, които не изпълняват стриктно предписанията, пропускат дневните си дози и не поддържат серумния тиреотропин в референтни стойности, може да се обмисли еднократен прием на цялата седмична доза на L-T4

7. L-T4 и серумни нива на triiodthyronine (T3):

- Липсват доказателства доколко вариациите в серумните нива на Т3 в референтните му граници или под долната граница на нормата са клинично значими

- Пациентите с хипотиреоидизъм, лекувани с L-T4 и поддържащи нормални стойности на TSH, могат да имат серумните нива на Т3 на долната и дори под долната граница на нормата. Клиничната значимост на този факт не е установена

- Има специфични случаи, при които се наблюдава разминаване между нормалните стойности на TSH и тиреоидния статус на различни тъкани, верифициран чрез различните биомаркери, като клиничната значимост на този факт е неясна

- При пациенти с хипотиреоидизъм, които са с обезитет, дислипидемия, депресия или афункция на щитовидната жлеза, няма достатъчно доказателства, за да се препоръча в хода на лечението с L-T4 да се поддържат нива на тиреотропина на долна граница на нормата, а тези на T3 - на горна граница на нормата

8. Заместително лечение с L-T4 при вторичен хипотиреоидизъм:

- При болни с вторичен хипотиреоидизъм, основната цел на терапията е да се поддържат нива на свободен Т4 на горната граница на нормата. Таргетните стойности на свободния Т4 могат да бъдат по-ниски при по-възрастните пациенти и при тези със заболявания, които са рискови за поява на усложнения при евентуален ятрогенен хипертиреоидизъм

- Ефикасността на терапията при вторичен хипотиреоидизъм не трябва да се базира на промените в клиничната картина, тъй като тези параметри са неспецифични и несензитивни. Има ограничен брой доказателства, че клиничните симптоми могат да се използват ориентировъчно за адекватността на заместителната терапия в случаите, когато биохимичните изследвания са ограничени

- При пациенти с вторичен хипотиреоидизъм и възможност за изследване само на тиреоидния хормон, тъканните маркери, асоциирани с активността на хормоните, могат да се използват като допълнителен показател за оценка на ефикасността на терапията

9. Удовлетвореност от терапията с L-T4:

- Необходими са допълнителни проучвания, които да определят възможностите за комбиниране на инструментите за психологичен скрининг, хипотиреоидизъм-специфичните инструменти и лабораторните изследвания на функцията на щитовидната жлеза, позволяващи да се оцени степента на влияние на заместителната терапия с L-T4 върху качеството на живот, удовлетвореността от лечението и предпочитанията на пациентите в клиничната практика

- Малка част от болните с хипотиреоидизъм могат да имат усещане за нарушен здравен статус, независимо от нормалните нива на тиреотропина при лабораторните изследвания, като причините за това разминаване са неясни. Допълнителни изпитвания ще могат да идентифицират специфични подгрупи пациенти, при които комбинираната терапия може да има благоприятен ефект

10. Приложение на L-T4 при еутиреоидно състояние:

- При пациенти с неспецифична клинична симптоматика и нормална функция на щитовидната жлеза НЕ се препоръчва лечение с L-T4

- При еутиреоидни болни с депресия НЕ се препоръчва лечение с L-T4

- При еутиреоидни болни с обезитет НЕ се препоръчва лечение с L-T4

- НЕ се препоръчва лечение на уртикария с L-T4 при болни в еутиреоидно състояние

- Мнимата тиреотоксикоза трябва да се лекува със спиране на екзогенния внос на тиреоиден хормон и насочване към психиатър

II. Други терапии:

11. Тиреоидни екстракти:

- Препоръчва се при всички болни с първичен хипотиреоидизъм стандарт в терапията да бъде приложението на L-T4 пред възможността за включване на тиреоидни екстракти. Налице са съображения, свързани с безопасността на подобни екстракти, тъй като могат да съдържат по-високи от физиологичните концентрации T3, освен това липсват данни за безопасността им в дългосрочен план

12. Комбинирана терапия със синтетични T4 и T3 - основания за приложението й:

- Идентифицирани са специфични полиморфизми в гените, кодиращи дейодиназите и транспортерите, които са отговорни за вариации в нивата на тиреоидните хормони

- Липсват доказателства, че комбинираната терапия превъзхожда монотерапията с L-T4 при лечение на пациенти с първичен хипотиреоидизъм. Ето защо, експертите НЕ препoръчват рутинното приложение на комбинираната терапия с LT4 и liothyronine (L-T3)

- При случаи с първичен хипотиреоидизъм, които не се повлияват добре от монотерапията с L-T4, при липса на алергия и при липса на абнормни нива на серумния тиреотрпин, НЕ може да се препoръча рутинното приложение на комбинираната терапия на L-T4 и L-T3 поради недостатъчно натрупани доказателства от клиничните изпитвания. Необходими са допълнителни проучвания, които да покажат дали има субпопулация от пациенти с ниски Т3 нива и нормални стойности на тиреотропина в хода на монотерапията с L-T4, които са подходящи за комбинирана терапия

- За момента не се препоръчва рутинно приложение на генетичните тестове при избор на заместителна терапия, освен в условията на клинични изпитвания

13. Монотерапия с L-Т3 при хипотиреоидизъм:

- Краткосрочни резултати демонстрират, че при болни с хипофункция на щитовидната жлеза, приложението на синтетичен liothyronine три пъти дневно има благоприятен ефект върху показатели като тегло и липиден профил. Липсата на данни в дългосрочен план за ефикасността на този вид терапия, обаче, не подкрепят рутинното й използване в клиничната практика. Тази терапия има и висока финансова цена.

14. Монотерапия с liothyronine при еутиреоидни пациенти:

- Необходими са проспективни, плацебо-контролирани, рандомизирани проучвания, които да подкрепят ефикасността на liothyronine при лечение на депресията при болни в еутиреидно състояние

- НЕ се препоръчва пациенти със затлъстяване и еутиреоидно състояние да бъдат лекувани със синтетичен liothyronine

15. Приготвени по рецепта тиреоидни хормони:

- НЕ се препоръчва приложението на изготвените по рецепта хормони поради съображения, свързани с тяхната безопасност и активност. Те могат да се използват единствено в случаите на установена алергия към някоя от помощните съставки в стандартните медикаменти, когато тази алергия не може да бъде преодоляна със смяна на търговската марка на хормоналния медикамент

16. Хранителни добавки:

- НЕ се препоръчва приложението на хранителни добавки и всякакъв подобен вид продукти, продавани без рецепта, както при хора в еутиреоидно състояние, така и за лечение на хипотиреоидизъм. С особено внимание трябва да се подходи и в случаите на използване на йод във фармакологични дози поради риск за нарушаване на функцията на щитовидната жлеза

17. Wilson’s синдром

- Липсват достатъчно достоверни научни факти, които да подкрепят съществуването на синдром на Wilson, поради което не се препоръчва терапия с Т3 за подобна индикация, най-вече поради риск за развитие на тиреотоксикоза и липса на доказателства за ефикасност на терапията

III. Лечение при хоспитализирани болни

18. Лечение с L-T4 в болнични условия:

- Пациенти в болнични условия с диагностициран вече хипотиреоидизъм, които имат повишени стойности на серумния тиреотропин, се нуждаят от адаптиране на дозата на L-T4

- Целта на заместителната терапия с L-T4 при хоспитализирани болни, които не са в критично състояние, е нормализиране на стойностите на тиреотропина в дългосрочен план с постигане на стабилни тиреоидни показатели. Не се препоръчва титрирането на дозата на L-T4 да се извършва въз основа на стойностите на свободния Т4, освен в случаите, при които не може да се разчита на изследването на серумния тиреотропин (например след оперативна интервенция на хипофизата)

- Пациентите, които не са в критично състояние, трябва да провеждат заместително лечение с L-T4, приеман перорално. В случаите на нарушена интестинална абсорбция на медикамента, се препоръчва временно лечение с интравенозен L-T4 в доза, отговаряща на 75% от пероралния прием

- При хоспитализирани пациенти, които не са в критично състояние и при които се налага заместително лечение с L-T4, е необходимо да се изключи възможността за надбъбречна недостатъчност

19. Микседемна кома:

- При диагностицирана микседемна кома, лечението с L-T4 трябва да се приложи венозно, в натоварваща доза 200-400 mcg (натоварващата доза трябва да бъде по-ниска при деца и при много възрастни пациенти, както и при тези с анамнеза за коронарна сърдечна болест или за аритмии). Поддържащата доза е 1.6 mcg/kg дневно (75% при интравенозно приложение). След настъпване на клинично подобрение, лечението може да продължи по перорален път

- Началната терапия при микседемна кома включва и интравенозно приложение на глюкокортикоидни хормони в дози, съобразени с тежестта на състоянието и преди започване на заместителната тиреоидна терапия

- Тъй като при болни с микседемна кома може да е нарушено превръщането на Т4 в Т3, това може да наложи добавянето и на венозен Т3 в хода на лечение. Високите дози Т3 трябва да се избягват поради риск за повишена смъртност. Натоварващата доза на Т3 е 5-20 mcg/kg, поддържащата доза е 2.5-10 mcg/kg на всеки осем часа (посочените дози са по-ниски при деца и при много възрастни пациенти, както и при тези с анамнеза за коронарна сърдечна болест или за аритмии). Лечението трябва да продължи до клиничното възстановяване на пациентите;

- Интравенозната терапия с L-T4 при пациенти с тежка хипофункция на щитовиданата жлеза се асоциира с клинично подобрение в сърдечносъдовия, бъбречния, белодробния и метаболитния статус за период от една седмица. За същия период от време трябва да се очаква и нормализиране на серумните нива на Т3 и на Т4. Възстановяването на серумните нива на TSH става по-бавно. Крайните цели на лечението на микседемната кома включват възстановяване на съзнанието, подобряване на сърдечната и белодробната функция. Тиреоидните хормони трябва да се проследяват на всеки 1-2 дни и при необходимост дозата трябва да се адаптира, за да се избегне субоптимално заместване или предозиране

20. Ниски серумни концентрации на Т3 при пациенти в болнични условия:

- При пациенти в критичнo състояние, което не се асоциира с тиреoидно заболяване, НЕ се препоръчва включването на L-T4 в терапията

- При случаи в критичнo състояние, което не се асоциира с тиреoидно заболяване, НЕ се препоръчва включването на liothyronine в терапията

- При болни със сърдечна недостатъчност и ниски серумни нива на Т3, НЕ се препоръчва рутинното приложение на liothyronine като част от терапията

IV. Аналози на тиреоидните хормони

21. Приложение на аналозите на тиреоидните хормони при еутиреоидни пациенти:

- НЕ се препоръчва приложението на аналози на тиреоидните хормони при случаи в еутиреоидно състояние

22. Аналози на тиреоидните хормони и резистентност:

- При болни с генетични синдроми на резистеност към тиреоидните хормони, целта на терапията е преодоляване на клиничните симптоми, асоциирани с нарушения в рецепторите в периферните тъкани

- Небходими са допълнителни клинични изпитвания преди да се препоръча провеждането на терапия с аналози на тиреоидните хормони при болни с генетични синдроми на резистентност

В заключение, монотерапията с L-T4 трябва да остане златен стандарт за лечение на пациенти с хипотиреoидизъм, тъй като липсват достатъчно доказателства за ефикасността на друг вид лечение при този вид патология. (КД)

За допълнителна информация:

Хипертиреоидизъм при бременни. МД, ноември 2014, бр. 6 www.spisaniemd.bg

Захарен диабет и болести на щитовидната жлеза. Доктор Д, зима 2013, бр. 4

Нови указания за лечение на хипотиреоидизъм при възрастни. МД, ноември 2013, бр. 6

Тиреоидни нарушения и риск за предсърдно мъждене. МД, ноември 2013, бр. 6

Metformin понижава TSH при пациенти с хипотиреоидизъм. Доктор Д, есен 2012, бр. 3

Заместителна хормонална терапия при хипотиреоидизъм. МД, декември 2011, бр. 8

Ползи от лечен ието с L-T4 при субклиничен хипотиреоидизъм. МД, ноември 2009, бр. 7

Вроден хипотиреоидизъм. МД, февруари 2008, бр. 1

Лечение на тиреоидните заболявания. МД, август 2007, бр. 5

Използван източник:

1. Jonklaas J., Bianco A., Bauer A. et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism. Thyroid 2014; 24: 1670-1751 http://online.liebertpub.com/