Как да постигнем контрол при неконтролирана астма?



01/04/2015

Актуални препоръки за лечение за постигане и задържане на контрола на бронхиалната астма (БА)*, управление на рисковите фактори за неконтролирано заболяване и преглед на настоящите и новите медикаменти и на терапевтичните подходи, бяха публикувани в списание American Journal of Medicine (1).

Въпреки разнообразните терапевтични възможности, при голяма част** от пациентите с БА не може да се постигне контрол на заболяването, което повишава риска за тежки екзацербации, лошо качество на живот и увеличава директните (медикаменти, хоспитализации, посещения в спешни звена) и индиректни (ниска продуктивност, отсъствие от работа)*** икономически разходи.

Дефиниране на контрола на астмата

Според препоръките за лечение и профилактика на БА на Глобалната инициатива за астма (GINA)**** неконтролираната астма***** се характеризира с:

- Наличие на симптоми и употреба на медикаменти при нужда (rescue medication) >2 пъти/седмично

- Нощни симптоми

- Ограничена активност

- Бронхиална обструкция - форсиран експираторен обем за една секунда (ФЕО1) <80% от предвидения

- Или дневни симптоми >2 пъти/седмично

Указанията на американската Национална програма за обучение и превенция на астмата (NAEPP)****** определят контрола на заболяването според степента, в която са овладяни симптомите и са постигнати терапевтичните цели.

Пациентите се класифицират като „добре контролирани”, „недобре контролирани” и „много слабо контролирани”, според критериите за контрол на симптомите (нощни събуждания, ограничаване на нормалната активност, употреба на медикаменти при нужда и спирометрично установени белодробни промени) и оценка на риска (екзацербации, намалена белодробна функция и свързани с лечението странични ефекти).

Най-често пациентите и лекарите имат различна представа за контрола на астмата, като обикновено и двете групи подценяват тежестта на заболяването и степента на постигнат контрол.

Някои болни не осъзнават тежестта на симптомите или имат ниски очаквания за терапевтичните ползи и така толерират състояние, което е „неприемливо” според лекуващия им лекар.

Допълнително, някои пациенти надценяват нивото на контрола и не прилагат редовно поддържащата си терапия или поради липса на бърз ефект (особено на инхалаторните кортикостероиди) я преценяват като неефикасна.

Оценка на контрола

Астмата се диагностицира и проследява основно на базата на клиничната симптоматика, като съществуват и някои стандартизирани методи и валидирани въпросници за потвърждаване на диагнозата и оценка на контрола.

Симптоми. Най-честите съобщавани симптоми са кашлица, свирене в гърдите, диспнея, нощни събуждания, сезонни вариации и провокиране на пристъп от неспецифични дразнители.

Те могат да бъдат интермитентни и да останат недиагностицирани. Комбинацията от симптоми и честотата на екзацербациите може да са важен маркер за липсата на контрол.

Оценка на белодробната функция. Функционалното изследване на дишането помага за поставяне на диагнозата, като ниският ФЕО1 (<80% от предвидения) показва увреждане на белодробната функция и повишен риск за екзацербации и неконтролирана астма.

При започване на лечението, според указанията на NAEPP, се препоръчва провеждане на спирометрия поне един път годишно за мониториране на контрола.

Върховият експираторен дебит (ВЕД) е друг показател, който се използва често за диагностициране и мониториране на астмата. Най-добре е да се измерва сутрин преди прилагане на терапията или късно вечер, като резултатите се сравняват само с предишните измервания на пациента и трябва да се има предвид, че могат да варират в зависимост от използваните устройства (ВЕД метри) и така има опасност за подценяване на степента на обструкцията.

Въпросници за самооценка на състоянието. Най-често използваните валидирани въпросници са Asthma Control Questionnaire (ACQ)******* и Asthma Control Test (ACT)********, които са подобни, имат педиатрични версии и дават възможност да се проследи ефектът от терапията. ACT се използва по-често в клиничната практика, а ACQ намира по-голямо приложение в проучванията.

Биомаркери. Спутумната еозинофилия и фракцията на издишан азотен оксид (NO) влизат в съображение при диагностицирането и проследяването на контрола на астмата и персонализирането на терапията.

Така например, увеличаването на дозата инхалаторен кортикостероид (ICS), в отговор на повишените им стойности, се смята за по-адекватно поведение, в сравнение само на следването на стандартните препоръки.

Бронхоскопия. Може да се използва за фенотипизиране на пациентите и определяне на таргетни терапевтични подходи. Изследват се горните и долните дихателни пътища, бронхоалвеоларен лаваж и биопсия, като могат да се наблюдават и ларингофарингеален рефлукс или аспирация, субакутна бактериална инфекция или тъканна еозинофилия.

Анализ на звука при дишане (breath sound analysis). Определя се чрез запис на звуците от два сензора, поставени върху гръдния кош и трахеята, като се изчисляват акустичните характеристики между двете точки.

В едно педиатрично проучване, чрез тази техника, е установена разлика между пациентите с добре контролирана и с неконтролирана астма (2). Въпреки добрите си чувствителност (83.6%) и специфичност (84.2%), обаче, методът няма широко приложение.

Рискови фактори за лош контрол

Факторите, допринасящи за лошия контрол на заболяването, могат да бъдат генетични, свързани с околната среда, избора на медикаменти или вариабилностите в патогенезата на астмата.

Свързани със заболяването рискови фактори. Основните характеристики, които повлияват риска за неконтролирана астма, са цикличната природа на болестта и дневните/месечните вариации на симптомите или белодробната функция.

Множествените взаимодействия между гените и околната среда водят до хетерогенността на симптомите и отговора на терапията, който повлиява тежестта на заболяването и допринася за постигнатото ниво на контрол.

Свързани с околната среда рискови фактори. Могат да предизвикат пристъп и влияят върху терапевтичния отговор. Експозицията на тютюнев дим или промишлени замърсители се асоциира с неконтролирана астма, а контактът с определени битови (животни) и сезонни (полени) аероалергени може да намали оптималното действие на прилаганите медикаменти.

Свързани с пациента рискови фактори. Коморбидните състояния като гастроезофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ), сънна апнея, синуит или синдром на задно носно стичане (postnasal drip) усложняват терапията, като овладяването им води до подобряване на контрола на астмата и осигурява оптималното действие на противоастматичните медикаменти.

Установено е също, че при пушачите с астма има по-голямо увреждане на белодробната функция в сравнение с непушачите, повишен риск за неконтролирано заболяване, астмата протича по-тежко, а отговорът на лечението с инхалаторни и системни кортикостероиди е по-слаб.

Друг негативен фактор е лошото придържане към терапията (особено при подрастващите), което се дължи предимно на опасенията за странични ефекти на медикаментите (основно на кортикостероидите), неразпознаване на симптомите или неправилната употреба на инхалаторните устройства и води до неадекватно лечение, лош контрол и повишен риск за екзацербации и хоспитализации.

Допълнително, социалните фактори (по-ниски доходи и образование) може да повлияят на контрола чрез лошите битови условия (повишена експозиция на плесени, пасивно тютюнопушене, домашен прах) или неразпознаване на симптомите и пренебрегване на нуждата от лечение.

Препоръки за лечение на астма

Препоръките за постигане и задържане на контрола на астмата включват стъпаловиден подход, съставен от четири компонента:

- Оценка на тежестта на заболяването за определяне на адекватна начална терапия и проследяване на контрола за мониториране/коригиране на лечението

- Изследване за придружаващи заболявания и негативни фактори от околната среда

- Обучение на пациента

- Избор на подходящи медикаменти

Пациентите с недобре контролирано със стандартното лечение заболяване трябва да бъдат насочени към специалисти по астма за избор на подходяща терапия, като трябва да се има предвид, че индивидуалният отговор на медикаментите може да варира в зависимост от напредването на болестта.

Фармакотерапията на БА включва две катогории медикаменти - за постигане и задържане на контрола при персистиращо заболяване (контролиращи) и при нужда (облекчаващи симптомите), които се използват за купиране на острите пристъпи на астма.

Контролиращи медикаменти. Противовъзпалителните ICS са първа линия медикаменти за терапия на персистираща астма. При непостигнат с лечение с ниски дози ICS контрол, указанията препоръчват повишаване на дозата или добавяне на друг контролиращ медикамент (например дългодейсващ бета2 агонист - LABA).

Левкотриеновият рецепторен антагонист montelukast и инхибиторът на 5-липооксигеназа zileuton са противовъзпалителни медикаменти, които осигуряват бронходилатация и намаляват възпалението на дихателните пътища и риска за екзацербации, но трябва да се има предвид, че отговорът на лечението с тях е хетерогенен.

Използват се като първа линия при лека персистираща или триадна астма, или като втора линия допълваща (add-on) ниските дози ICS терапия.

Theophylline (неселективен фосфодиестеразен инхибитор) е бронходилататор със забавено освобождаване и слабо противовъзпалително действие. Употребата му, обаче се асоциира с аритмии, гадене, главоболие и гърчове и се препоръчва само като алтернативна, допълваща ICS терапия при пациенти над четиригодишна възраст.

Терапия при нужда. Бързодействащите бета2 агонисти (SABA) се използват за лечение на острите симптоми на астма и предизвикания от физическо усилие бронхоспазъм. Повишената нужда от SABA (>2 дни/седмично) е индикатор за неадекватен контрол и се асоциира със странични ефекти като тахикардия или хипокалиемия.

Бързодействащите антагонисти на мускариновите рецептори (ipratropium) могат да се използват едновременно или като алтернативен бронходилататор при пациенти с непоносимост към SABA.

Употребата на ICS/formoterol като поддържаща и терапия при нужда (SMART)********* с цел осигуряване на допълнителен антиинфламаторен ефект води до по-голямо намаляване на екзацербациите, подобряване на възпалителния процес и цялостния контрол на заболяването в сравнение с монотерапията със SABA при нужда.

Въпреки мощното си противовъзпалително действие, системните кортикостероиди са с ограничено приложение поради риска за странични ефекти (мускулна слабост, остеопороза, захарен диабет, затлъстяване, катаракта, хипертония) и трябва да се използват само за лечение на екзацербациите.

Лечение на неконтролирана астма

Избягване на контакт с алергени. Повече от 50% от астматиците са с повишени имуноглобулин Е (IgE) антитела след алергенна експозиция, което води до бронхоконстрикция и възпаление на дихателните пътища, които от своя страна са свързани с нарастване на екзацербациите, тежестта на астмата и нуждата от медикаменти.

Алерген специфична имунотерапия (АСИТ). Субкутанната и сублингвална АСИТ влизат в съображение при пациентите с персистираща алергична астма, със симптоми след алергенна експозиция и са особено подходящи при моносенсибилизация.

Анти-IgE терапия. Моноклоналното антитяло omalizumab се свързва с IgE и не позволява взаимодействието му с високоафинитетните рецептори върху базофилите и мастоцитите и така предотвратява задействането на алергичната каскада.

Използва се като add-on терапия към високите дози ICS при пациентите с тежка алергична астма и осигурява продължителен контрол на заболяването и по-малко екзацербации.

Бронхиална термопластика. Нефармакологично лечение, което е постигнало подобряване на контрола на заболяването в три рандомизирани клинични проучвания.

Резултатите от AIR2********** показват, че при пациентите с тежка астма, бронхиалната термопластика в сравнение с плацебо е довела до намаляване на екзацербациите (32%), посещенията в спешни звена (84%), хоспитализациите (73%) и пропуснатите работни/учебни дни в годината след лечение (66%). Дългосрочното проследяване показва задържане на редуцирането на екзацербациите за пет години.

Нови и бъдещи терапии за лечение на астма

Въпреки наличните възможности за лечение, при значителна част от пациентите не може да се постигне контрол на заболяването, поради което има нужда от нови терапевтични възможности и подходи.

Дългодействащият антагонист на мускариновите рецептори tiotropium, който се използва отдавна за лечение на ХОББ, вече е с одобрена нова индикация за приложение като допълнителна (add-on) поддържаща бронходилататорна терапия при възрастни пациенти с БА, които на фона на контролиращо лечение с комбинация от ICS и LABA са имали една или повече тежки екзацербации на заболяването през предходната година.

Антицитокинните медикаменти намаляват възпалението на дихателните пътища, като резултатите от фаза II проучванията с анти-интерлевкин (IL)-5 (reslizumab и mepolizumab) и анти-IL-13 (lebrikizumab) показват подобряване на белодробната функция/контрол на астмата и намален риск за екзацербации в сравнение с плацебо.

Dupilumab е друго моноклонално антитяло, насочено срещу IL-4-алфа рецептора, което инхибира IL-4 и IL-13 и намалява честотата на пристъпите и подобрява пулмоналната функция при пациентите с еозинофилна астма.

Допълнително, някои биомаркери (еозинофили или периостин) се проучват като потенциални предиктори за отговор към антицитокинната терапия.

Химиоатрактантните хомоложни рецепторни молекули, експресирани върху Th2- лимфоцитите (CRTH2), се намират в ключовите възпалителни клетки и имат важна роля за алергичните отговори.

В рандомизирано, двойно-сляпо фаза II проучване при възрастни с умерена персистираща астма, пероралният CRTH2 антагонист OC000459 е довел до подобрение на белодробната функция, нощните симптоми и качеството на живот в сравнение с плацебо.

Управление на асоциираните с контрола на астмата рискови фактори

Дългосрочният контрол на заболяването зависи от оптималния баланс между контрола на симптомите и риска за странични ефекти от терапията, като от голямо значение е и идентифицирането и управлението на (модифицируемите) рискови фактори. (ЕП)

* Астмата е хронично възпалително заболяване на дихателните пътища, което според различни данни засяга от 100 до 300 милиона души в света, като се очаква до 2025 г. 400-450 милиона да страдат от астма.

** В САЩ, според Asthma Control Characteristics and Prevalence Survey Studies, неконтролирана астма се наблюдава при 58.8 и 49.7% от възрастните и децата. Подобни резултати за Европа показват и European National Health and Wellness Surveys - 53.5%.

*** В САЩ, общите годишни разходи, свързани с астмата се изчисляват на $56 милиарда, като едно обсервационно проучване при болни >/=13 години отчита, че средните разходи на година са два пъти повече при пациентите с неконтролирано в сравнение с контролирано заболяване (съответно $5964 и $2422). Подобно изследване в Европа показва, че средните тримесечни здравни разходи за неконтролирани са значително по-високи от тези за контролирани пациенти.

**** Global Strategy for Asthma Management and Prevention на Global Initiative for Asthma (GINA) www.ginasthma.org

***** Оценка на GINA за контрол на астмата при възрастни, юноши и деца 6-11 години

****** National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP) www.nhlbi.nih.gov/about/org/naepp

******* Asthma Control Questionnaire (ACQ) www.qoltech.co.uk/acq.html

******** Asthma Control Test (ACT) www.asthmacontroltest.com

********* SMART - Single Inhaler Maintenance and Reliever Therapy

********** Asthma Intervention Research Trial 2 (AIR2) www.btforasthma.com/assets/BSCAS12210_AIR2_Reprint_Mv12_singlePages-1.pdf

За допълнителна информация:

Нови препоръки на GINA за лечение на бронхиална астма. МД 2014, ноември, бр. 6 www.spisaniemd.bg

Използвани източници:

1. Wechsler M. Getting control of uncontrolled asthma. American Journal of Medicine 2014; 127 (11):1049-1059 www.amjmed.com

2. Habukawa C., Murakami K., Horii N. et al. A new modality using breath sound analysis to evaluate the control level of asthma. Allergol Int 2013, 62: 29-35 www.jstage.jst.go.jp/article/allergolint/62/1/62_12-OA-0428/_pdf