Избор на инхалаторно устройство при пациентите с астма



01/04/2015

Съвременните указания за лечение на бронхиална астма (БА) препоръчват индивидуализиран подход при избора на инхалаторна терапия, като трябва да се имат предвид предпочитанията на пациентите и да се акцентира на обучението преди предписването на нов инхалатор и на редовната проверка на уменията за правилна употреба на инхалаторното устройство (т.нар. техника за инхалиране).

Това предполага детайлно познаване на характеристиките на инхалаторните устройства за избягване на възможните грешки при тяхното използване (1).

Придържане към терапията при БА и ХОББ

По данни на СЗО, само 50% от пациентите на дългосрочна фармакотерапия по повод на хронично заболяване се придържат към лечението. За БА и ХОББ процентите варират в широки граници - 22-78%.

Така, въпреки съвременните възможността за успешно лечение на тези заболявания, често се наблюдава субоптимален контрол поради непридържане към предписаната терапия (2).

Болните с астма и ХОББ получават голямо количество информация, включително обучение за характера на заболяването, коморбидностите, рисковите фактори, както и медикаментите и начина на употреба на инхалаторните устройства.

Допълнително, те трябва да бъдат инструктирани да преустановят тютюнопушенето или да променят начина си на живот, като всички тези фактори могат да повлияят върху придържането им към терапията.

Влияние могат да окажат възрастта на пациента, образование/познания за заболяването, медикамента и използваното устройство за неговата доставка, времето до началото на действие на терапията, тежестта на симптомите, режима на приложение (начин на употреба, честота на приемите, брой на лекарствата), разходите, съпътстващите заболявания, нежеланите лекарствени реакции и лошата комуникация между лекаря и пациента.

Доказано е, че придържането към инхалаторните терапии е по-трудно, в сравнение с пероралното или парентералното лечение. Това може да се обясни с предпочитанията на пациентите за предписване на медикаменти с лесно приложение като прием на таблетки веднъж дневно или на еднократни седмични инжекции, както и с факта, че често болните подценяват ефикасността и не могат да оценят значението на инхалаторните терапии.

Въпреки това, едно скорошно проучване показва сходна степен на спазване на терапията с левкотриен рецепторния антагонист montelukast и инхалаторните кортикостероиди (ICS) при педиатрични пациенти с астма (3-18 години), като и при двата вида медикаменти придържането е било субоптимално и има разлика в зависимост от това дали родителите или пациентите отговарят сами за лечението си.

Възрастта е също от значение за придържането към лечението при БА и ХОББ, като някои проучвания показват, че по-възрастните хора спазват по-стриктно терапията в сравнение с по-младите, като придържането към инхалаторните медикаменти е по-лошо при подрастващите, сравнено с по-малките деца и възрастните.

Причините за субоптималното спазване на терапията са сходни при всички възрастови групи и включват липса на знания и неправилно разбиране за терапията/медикаментите и заболяването.

Въпреки това, неправилното възприемане на заболяването е по-широко разпространено при младите, особено ако са асимптомни, като за тази популация са характерни фактори като отричане (или на състоянието или на неговата тежест), срам и съпротива срещу терапията.

Наскоро проведено проучване показа, че обучението и образоването на родителите за алергичното състояние на детето и вероятната връзка с астмата, може да подобри спазването на инхалаторната терапия. Така, родители на деца с астма, на които са проведени кожно-алергични проби, са по-склонни да се придържат към редовните посещения при лекар.

Предполага се, че обективните диагностични тестове, потвърждаващи диагнозата астма, могат да променят убежденията на пациента до степен осъзнаване на значението на доброто придържане (>80%) към терапията.

Употребата на повече инхалаторни устройства се свързва с по-висока честота на непридържане към терапията, в сравнение с използването на един инхалатор, при пациентите с астма и ХОББ, най-вероятно поради по-голямата сложност на режимите на приложение.

Въпреки че едно изследване показва, че при пациентите с астма, получаващи ICS, има по-добро спазване на изискванията на терапията с някои видове инхалаторни устройства в сравнение с останалите, липсват достатъчно данни в тази насока и е важно да се отбележи, че отделните болни имат различни предпочитания за вида на използваното от тях устройство.

По-добро придържане е наблюдавано и при пациентите на комбинирано ICS/LABA (дългодействащи бета-агонисти) лечение в сравнение с монотерапията с ICS (72.2 срещу 40.5%, р=0.001), което вероятно се дължи на по-продължителното подобрение и по-бързо постигнатия контрол на симптомите при комбинираната терапия.

Начинът на дозиране е също фактор, който допринася за лошото придържане, като по-голямата честота на инхалаторно приложение (четирикратно срещу двукратно дневно) повлиява негативно придържането към медикаментите в едно проучване при пациенти с астма.

Доказана е също значителна корелация между удовлетвореността на болните от инхалатора им и терапевтичното придържане при астма (дефинирано като степента, в която пациентите са били склонни да следват предписаните от лекаря инструкции/съвети), което предполага, че колкото по-доволни са те от устройството, толкова по-вероятно е да се придържат към лечението и да имат по-добри клинични резултати и качество на живот.

Освен това, проучванията показват, че подобрената инхалаторна техника повишава придържането към лечението (тъй като е свързана с по-добри резултати и облекчаване на симптомите), поради което е от решаващо значение пациентите да бъдат правилно обучени още от самото начало.

Европейското респираторно дружество** и Международното дружество за аерозолите в медицината*** препоръчват при стабилно заболяване да не се сменят инхалаторните устройства, тъй като това може да доведе до неправилна инхалаторна техника (поради липса на обучение и опит с новото устройство) и следователно до субоптимално приложение на лекарството, лошо придържане към терапията и влошен контрол на астмата.

В подкрепа на това, едно наскоро проведено изследване показва, че контролът на астмата се влошава, когато инхалаторът е сменен без съгласието на пациента. Като се има предвид връзката между инхалатора и придържането към терапията, е от съществено значение пациентите да са включени активно в избора на устройство, както и да се имат предвид предпочитанията им, когато се променя инхалаторът.

Придържане към терапията и клинична ефикасност

Правилното придържане към лечението обикновено се свързва с по-добър контрол на симптомите при пациентите с астма, включително при деца и юноши. Въпреки това, данните от проучванията са противоречиви, като някои не показват корелация, докато при други са наблюдавани асоциации между спазването на терапията и контрола на астмата.

Тези вариации се дължат на популационни предпочитания, различни методи за оценка на придържането и други фактори, но има консенсус, че подобряването на спазването на терапията води до по-добри клинични резултати (повечето проучвания показват подобряване на белодробната функция при пациенти с астма).

Доброто придържане е свързано и с намалена честота на екзацербациите при пациентите с БА и ХОББ. Поданализ на проучването TORCH**** показа, че доброто спазване на терапията при пациентите с ХОББ (n=6112) е свързано с по-ниски нива на смъртност в сравнение с лошото придържане (11.3 срещу 26.4%), като това се запазва за период >3 години, без значение от вида на медикаментите.

В съответствие с това, популационно-базираният кохортен анализ показва, че честотата на свързаните с астма смъртни случаи намалява с 21% за всеки допълнителен инхалатор с ICS, използван от пациентите през предходната година.

Докато връзката между придържането към терапията и смъртността е по-лесно да бъде установена (въпреки че тя може да бъде индиректна, дължаща се на определени характеристики на пациентите, като например рисково поведение), корелациите с по-фините промени в контрола на астмата е по-трудно да бъдат доказани.

Наличните данни показват, че адекватното придържане към лечението води до подобрено доставяне на медикамента до прицелния орган и следователно до подобряване на клиничната ефикасност и контрола на заболяването.

Ефект от придържането към терапията върху медицинските разходи

Доброто придържане към лечението е свързано и с намаляване на използваните здравни грижи и ресурси при пациентите с БА и ХОББ, тъй като екзацербациите и на двете заболявания се свързват с най-голямото увеличаване на разходите.

Британско изследване показва, че за пациентите, които са имали пристъп на астма, са изразходвани 3.5 пъти повече ресурси (разходи за една година), отколкото за тези, които са били без екзацербация. Подобно, при пациентите с ХОББ, изострянията се асоциират с 35-45% от всички разходи, свързани със заболяването.

В подкрепа на това, ретроспективно проучване на голяма база данни показа, че по-доброто терапевтично придържане корелира с намаляване на нуждата и потреблението на спешна медицинска помощ (брой на болнични дни, болнични и посещения в спешните отделения) при пациентите с ХОББ (n=55 076).

Друго голямо ретроспективно обсервационно проучване показа, че спестяванията, генерирани от намаляването на високите разходи от свързаните с астмата събития не компенсират високата цена на медикаментите на придържащите се към терапията пациенти, с изключение на високорисковите болни с по-тежка астма.

Тези резултати подкрепят предположението, че връзката между придържането към терапията и намаляването на медицинските разходи е по-изразена при пациентите с по-тежки форми на респираторното заболяване.

Освен това е възможно значително намаляване на разходите да не се наблюдава в ранните етапи на заболяването (когато екзацербациите са по-леки и по-лесни за овладяване), но такова да има когато болестта прогресира, с по-тежки пристъпи, изискващи по-скъпи терапевтични процедури.

Придържането към лечението води и до подобряване на качеството на живот (чрез намаляване на екзацербациите и подобрение на симптомите) при пациентите с БА и ХОББ.

Значение на вида на инхалаторното устройство и техниката на употреба

Данните от рандомизираните контролирани проучвания, сравняващи различните инхалатори, показват липса на разлика в ефективността между отделните устройства.

Повечето от тези проучвания, обаче, са с цел лицензиране на продукта и целят да докажат не по-малки ефективност или еквивалентност.

Важно е да се отбележи и че пациентите, включени в тези изследвания, са били добре обучени и са демонстрирали правилна техника на работа с инхалатора, като тези с неправилна техника, са били изключвани. Проучванията, следователно не отразяват данните за цялата популация, използваща инхалаторни устройства.

В реалния живот, болните често използват неправилно инхалаторите си. Оценката на резултатите от различни проучвания показва, че ефективна техника на вдишване демонстрират само 46-59% от пациентите.

В друг системен преглед, средните проценти на болните, използвали без грешки устройството, са: 63% за дозиращите инхалатори (MDI), 75% за активираните при вдишване MDI (BA-MDI) и 65% за сухите прахови инхалатори (DPI).

Грешки се допускат не само в техниката на инхалиране, но и в работата с устройството (подготовка и позициониране), като неправилната техника на вдишване може да доведе до 50% намаляване на количеството депозиран в белия дроб медикамент.

Така, когато прилаганото лекарство е бронходилататор, очакваното последващо остро увеличаване на форсирания експираторен обем за една секунда (ФЕО1) може да се намали с една трета, ако устройството не се използва правилно.

Освен това, броят на грешките при използване на инхалатора корелира и с по-лош контрол на БА при болните, които са на лечение с ICS.

Всеки тип инхалаторно устройство има различна техника на инхалиране и дишане за постигане на оптимално депозиране на медикамента в белите дробове и се смята, че за да се избегне объркване при един пациент не трябва да се смесват различни видове устройства.

Смяната на кортикостероидния инхалатор без придружаваща консултация е практика в някои страни, с цел намаляване на разходите. Това, обаче, може да доведе до влошаване на контрола на астмата.

Цели на инхалаторната терапия и значение на големината на частиците

Отлагането в белия дроб на инхалираното лекарство варира в зависимост от инхалаторната техника, размера на частиците и вида устройство - от 4% за beclometasone, доставен чрез MDI с chlorofluorocarbon (CFC) до 53% за най-фините частици beclometasone (extra-fine), доставен чрез MDI с hydroflouroalkane (HFA).

Директното сравняване между устройствата, обаче е трудно поради различните методи на проучванията и начина на измерване на фракцията на отлагане (например номиналната срещу емитираната доза срещу дозата фини частици).

Други фактори, които могат да повлияят на нивото и степента на депозиция, включват техниката на вдишване, анатомията на фаринкса и долните дихателни пътища, тежестта на обструкцията, хомогенност на вентилацията и хигроскопичните свойства на аерозола.

За постигане на оптимално лечение на астмата, доставянето на лекарството до прицелните региони на белия дроб трябва да е максимално, а отлагането в орофаринкса - минимално.

За бронходилататорите (най-често бета 2-агонисти) се предпочита депозиция в големите дихателни пътища (до клон 16 на бронхиалното дърво), където има най-много свързани с гладката мускулатура бета 2 рецептори.

За ICS се предпочита по-равномерното разпределение, за да може медикаментът да достигне и по-малките периферни дихателни пътища, които са местата на възпаление при астмата.

Частиците се депозират в различните региони на белите дробове, в зависимост от размера и скоростта на инхалиране, като по-малките частици се разпределят по-добре и достигат по-дисталните дихателни пътища. На теория, частиците <1 mcm могат да достигнат периферните дихателни пътища, където да окажат локален клиничен ефект.

Така, въпреки че малките частици (около1 mcm) имат по-голям потенциал да бъдат издишани (приблизително 10% от дозата), това се балансира с високото белодробно отлагане (60%), като нетният ефект е намаляване на орофарингеалната депозиция (30%). Следователно, за да се поддържат сходни ефикасност и безопасност, се препоръчва дозата на тези продукти да се намали наполовина.

Частиците с размери 1-5 mcm достигат големите дихателни пътища, където упражняват своя клиничен ефект, след което се абсорбират от белите дробове, а тези >5 mcm се отлагат в устната кухина и хранопровода, където не упражняват клиничен ефект, но може потенциално да доведат до местни и системни нежелани реакции след стомашночревната им абсорбция.

Ключови фактори, повлияващи разпределението на медикамента в белите дробове при различните видове инхалаторни устройства

Дозиращите инхалатори изискват бавно и дълбоко вдишване и координация между инхалирането и освобождаването на дозата. Издишването до функционалния остатъчен капацитет или остатъчен обем трябва да предхожда вдишването.

Това е необходимо, за да се осигури пълен инспираторен витален капацитет, който е нужен за всички MDI и DPI, като за MDI най-важният аспект на техниката е бавното (<60 l/min) и дълбоко инхалиране.

На практика, това означава вдишване в продължение на две секунди (за малки деца) до пет секунди (за възрастни). Неприлагането на бавно и дълбоко вдишване е най-често срещаната грешка при пациентите с MDI, която е по-честа и критична, отколкото проблемите с координацията.

В идеалния случай, активиращият бутон трябва да бъде натиснат в началото на вдишването, като вече се знае, че разлика за части от секундата в координацията е по-малко критична, ако вдишването е бавно и особено ако задействането възниква след началото на инхалацията. Освен това, задържането на дишането в края (с цел улесняване на седиментацията) е по-малко решаващо, ако вдишването е бавно.

При MDI, по-бързото инхалиране увеличава вероятността за орофарингеално отлагане, тъй като големите частици имат склонност за отлагане в носоглътката при бързо вдишване, докато депозицията в белия дроб и орофаринкса на по-малките частици (1.5 mcm) се влияе по-слабо от скоростта на инхалиране.

Сухите прахови инхалатори изискват бързо и силно вдишване. Преди инхалиране, медикаментът в DPI няма потенциал за отлагане в белите дробове. Вдишването на пациента трансформира праха в DPI в емитирана доза от частици с подходящи характеристики за депозиране в белите дробове.

За всеки инхалатор има минимална енергия, необходима, за да се осигури ефективна дезагрегация на съставките. Като цяло, много младите или възрастните пациенти и тези с тежка екзацербация може да не са в състояние да генерират достатъчен инспираторен поток за създаване на нужната за белодробното доставяне на дозата медикамент турбулентна енергия.

Когато пациентът инхалира чрез DPI, съдържащ съхранени в устройството дози (в резервоар или като блистери с еднократна доза), дезагрегацията на праха настъпва почти веднага.

Ако не се вдиша бързо от началото, това води до отделяне на частици, които са твърде големи, за да се депозират в белите дробове и така дозата се отлага в орофаринкса. Ако вдишването пък е твърде бързо, което е възможно при DPI с ниско съпротивление, прахът може да дезагрегира преди да напусне инхалатора, което ще доведе до по-голямо отлагане в орофаринкса.

За някои DPI е необходимо зареждане с капсула, съдържаща праховия медикамент, като дозата се освобождава при вдишването, което показва важността на инхалаторния обем на пациента.

Следователно, оптималната емитирана доза при DPI зависи от комбинацията на инхалаторен обем, инспираторен поток, скорост на ускоряване и устройството на инхалатора, което очертава основните инструкции за използване на DPI - възможно най-дълбоко и силно вдишване от самото начало за възможно най-дълго време.

Нови инхалаторни устройства

Грешките при използването на инхалаторите могат да бъдат намалени чрез създаването на по-лесни и интуитивни за използване устройства. Колкото по-сложна е инструкцията и повече процедурите за започване на процеса на вдишване, толкова по-голяма е вероятността за настъпване на грешка.

ELLIPTA® DPI***** е нов прахов инхалатор, който е с два отделни лентови блистера за съдържащите се медикаменти - fluticasone furoate (FF) и vilanterol (VI). Опитът на пациентите от фаза III клиничните проучвания с FF/VI показва, че участниците с астма са предпочели устройството ELLIPTA DPI и са били по-удовлетворени от него в сравнение с предходните инхалатори, които са използвали.

Те са го описали като лесен за употреба, а част от предимствата, които са посочили за предпочитанието си пред дотогава използваните от тях устройства са: ергономичен дизайн, удобство на мундщука, видимост на дозовия брояч.

95% от болните с астма са използвали ELLIPTA DPI правилно още първият път, след еднократна демонстрация (n=578), а >99% от пациентите са използвали устройството правилно до 14-ия ден. В друго изследване при 31 болни, 68% са предпочели ELLIPTA DPI, като от от тях: 70% (n=21) са го избрали пред Accuhaler, а 60% (n=10) пред MDI.

Допълнително, съпротивлението на въздушния поток при ELLIPTA DPI е изучено детайлно in vitro чрез симулатор на дишането - електронен бял дроб, като резултатите показват възпроизводими инхалаторни профили при голям диапазон на инхалаторни параметри. Това доказва, че ELLIPTA DPI доставя постоянна доза медикамент и е подходящ от лека БА до тежка ХОББ със значително увредена белодробна функция.

Индивидуализиране на избора на инхалаторно устройство

Преглед на техниките на работа с инхалатор след проведено обучение не показва разлика в способността на пациентите да използват DPI или MDI, като дори след инструктиране, не всички болни могат да използват инхалатора си (MDI или DPI) правилно и на практика, предпочитанията им при избора на инхалаторно устройство варират в голяма степен.

Така, вместо да се настоява, пациентът да използва определено устройство, е важно да се намери точният инхалатор, който отговаря на неговите предпочитания и възможности. Следователно, MDI е подходящ за пациентите, способни на бавно и дълбоко вдишване, а DPI - за тези с възможности за бързо, дълбоко и продължително инхалиране.

Други важни фактори при избора на инхалаторно устройство са вида на необходимия медикамент, наличността на устройството и цената/възможността за реимбурсация. (ЕП)

* Global Initiative for Asthma (GINA) www.ginasthma.org

** European Respiratory Society www.ersnet.org

*** International Society for Aerosols in Medicine www.isam.org

**** TORCH - Towards a Revolution in COPD Health

****** Relvar ELLIPTA (fluticasone furoate/vilanterol) на GSK е регистриран в България (www.bda.bg).

Препоръчва се за:

- за лечение на БА при възрастни и деца над 12 години, които имат нужда от комбинирана терапия поради лош контрол на заболяването на фона на лечение с ICS и бързодействащи бета2-агонисти при нужда (SABA). Одобрени за астма са дозировки от 92/22 и 184/22 mcg, еднократно дневно (3)

- cимптоматично лечение при възрастни с ХОББ с форсиран експираторен обем за една секунда (ФЕО1) <70% (постбронходилататорно) и анамнеза за екзацербации, въпреки редовната бронходилататорна терапия. Одобрен е в дозировка от 92/22 mcg, еднократно дневно (4).

Опростяването на дозовия режим, с преминаване от двукратно към еднократно дневно дозиране при FF/VI, има положителен ефект върху придържането към терапията. Допълнително, устройство, чрез което се доставя медикамента, се смята за ключово за клиничната ефективност на всяко инхалаторно лечение, като предпочитанията и способността на пациентите да използват инхалатора влияят и върху комплайънса, а оттам и върху прогнозата на заболяването.

FF/VI се доставя чрез нов прахов инхалатор (dry powder inhaler - DPI) - ELLIPTA DPI, който е с два отделни лентови блистера и е доказано, че осигурява постоянна доза медикамент на пациентите с различни инхалаторни възможности, като е подходящ за лечение на голям диапазон болни - от лека астма до тежка ХОББ със значително увредена белодробна функция.

Резултатите от проучванията за профила на безопасност показват, че и двете дози на FF/VI, прилагани еднократно дневно, са добре толерирани от пациентите с астма на възраст =/>12 години.

Relvar е нова, мощна инхалаторна комбинация с еднократно дневно дозиране за лечение на БА и ХОББ, която осигурява:

- значимо подобрение на белодробната функция

- контрол на симптомите

- намаляване на честотата на екзацербациите и на нуждата от спасителни терапии

- по-добро качество на живот

- подобрени комплайънс и прогноза на заболяванията

- добър профил на безопасност

Използвани източници:

1. Haughney J., Price D., Barnes N. et al. Choosing inhaler devices for people with asthma: Current knowledge and outstanding research needs. Respiratory Medicine 2010; 104 (9):1237-1245 www.resmedjournal.com/article/S0954-6111(10)00191-5/fulltext

2. Makela М., Backer V., Hedegaard M. et al. Adherence to inhaled therapies, health outcomes and costs in patients with asthma and COPD. Respiratory Medicine 2013; 107 (10):1481-1490 www.resmedjournal.com/article/S0954-6111(13)00134-0/fulltext

3. Кратка характеристика на продукта www.gsk.bg/docs/Relvar_Ellipta_SPC_184mcg.pdf

4. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002673/WC500157633.pdf