Ефекти на dapagliflozin в глюкозната хомеостаза при захарен диабет тип 2



01/04/2015

Захарният диабет (ЗД*) се е считал за бъбречно заболяване до откриването на хормона инсулин, когато фокусът на терапията се измества към панкреасната функция. Едва през последното десетилетие, интересът към ролята на бъбречната екскреция на глюкозата при ЗД се поднови, в опит да се открият нови медикаменти за лечение на заболяването, които да повлияват други патофизиологични механизми (1).

Съвременната представа за захарния диабет тип 2 (ЗДТ2) се различава съществено от остарелия модел за наличието на двоен дефект - нарушение в инсулиновата секреция (бета-клетъчна дисфункция) и намалено периферно инсулиново действие (инсулинова резистентност).

При здрави хора, всеки ден през бъбречните гломерули се филтрират около 180 g глюкоза. По-голямата част от този филтрат (около 99.9%) се абсорбира активно в проксималните тубули и се връща обратно в циркулацията благодарение на наличието на глюкозни транспортери.

Повече от 90% от първоначално филтрираната глюкоза се абсорбира чрез система, контролирана от натриево-глюкозния ко-транспортер-2 (sodium-glucose co-transporter - SGLT-2), който е локализиран в S1/S2 сегмент на проксималните тубули.

Останалата част от филтрираната глюкоза се абсорбира от SGLT-1, който се намира в S3 сегмент на проксималния тубул. При нормално функциониране на тези две системи, само около 0.1 g глюкоза може да се открие в урината на здрави хора.

Въпреки ефикасността на бъбречната реабсорбция на глюкоза, капацитетът на този механизъм е ограничен. Ако плазмените нива на глюкозата се повишат над бъбречния праг на реабсорбция (както е при диабетната хипергликемия), глюкозата ще премине в урината в по-големи количества, което води до класическите симптоми на полиурия, полидипсия и често уриниране, характеризиращи неконтролираната хипергликемия.

Прагът, при който повишените плазмени нива на глюкоза водят до глюкозурия е около 10-11 mmol/l, но те могат да варират значително при различните хора. При деца и бременни жени прагът може да е 7 mmol/l, a при някои хора да е над 15 mmol/l. Праг над 15 mmol/l се среща по-често при болни със ЗД, при които има повишен капацитет на реабсорбция, в резултат на тубулна хипертрофия и повишена активност на Na/K/ATP-азата в бъбреците, в опит да се съхрани енергия (калории) за организма.

С увеличаването на този праг се стига до парадокса за задържане на по-големи количества глюкоза при вече повишени нейни плазмени нива. Задръжката на глюкоза (енергия) води до увеличение на мастните депа.

Описаните промени в бъбречната реабсорбция на глюкоза са от основно значение за поддържане на хипергликемията при болните със ЗД и са основата за инхибирането на SGLT-2 с цел да се осигури по-добър гликемичен контрол.

Действия на dapagliflozin на молекулно ниво

Dapagliflozin** e мощен, селективен, обратим инхибитор на SGLT-2 (SGLT2i) (2). Тази селективност към SGLT-2 е над 1400 пъти по-мощна, в сравнение със SGLT-1. SGLT-2 се експресира селективно в проксималните тубули на бъбреците, без експресия в над 70 други тъкани и органи. SGLT-1 се открива освен в бъбреците и в мозъка, сърцето и чревния епител, където участва в абсорбцията на глюкоза и вода.

Смята се, че около половината от приетата дневно вода се абсорбира в тънките черва чрез SGLT-1. SGLT-1 също така служи като интестинален сензор за индуцираната от глюкоза секреция на инкретин - ключов компонент в гликемичния контрол.

Инхибирането на SGLT-2 чрез dapagliflozin намалява с 30-50% капацитета на тубулна реабсорбция на глюкоза, което е достатъчно, за да увеличи отделянето й с урината при здрави хора и при болни със ЗД.

Тъй като загубите на глюкоза с урината са пропорционални на плазмените нива на глюкоза, абсолютните загуби ще са по-високи при пациенти с хипергликемия.

В краткосрочен план, при пациенти със ЗДТ2, приемът на dapagliflozin 10 mg ще увеличи екскрецията на глюкоза с урината средно със 70 g дневно. В дългосрочен план, в резултат на подобрения гликемичен контрол, отделеното количество глюкоза ще бъде по-ниско.

За да се добие по-пълна представа за дългосрочните бъбречни ефекти при инхибиране на SGLT-2, е възможно да се сравни с опита при пациенти с фамилна глюкозурия. Най-честата генетична форма на това заболяване включва мутация на гена SLCA2, който намалява експресията и активността на SGLT-2.

При тип О глюкозурия, реабсорбцията на глюкоза е силно намалена или отсъства, което означава, че нормогликемични пациенти могат да загубят около 100 g глюкоза дневно. Въпреки това, фамилната глюкозурия е с доброкачествено протичане, макар че понякога могат да се развият епизоди на дехидратация и кетоза. Тези данни показват, че дългосрочното инхибиране на SGLT-2 може да е безопасна стратегия при лечението на ЗДТ2.

Ефекти върху бъбречната функция при екскреция на излишната глюкоза в урината

Наличието на глюкоза в урината след правия сегмент на десцендентните проксимални тубули има няколко ефекта върху бъбречната функция. При терапия с dapaglilflozin отделянето на урина се увеличава приблизително с 375 ml дневно поради повишеното количество вода, задържано в лумена на тубулите в резултат на осмотичните ефекти на неабсорбирана глюкоза.

Екскрецията на излишната глюкоза в урината води и до бързо кумулиране на интрацелуларни гликогенови гранули в дисталните тубули, включително асцендентните клонове в кортекса (т. нар. лезии на Armanni-Epstein).

Индиректни ефекти на SGLT-2 инхибирането върху бъбречната функция

1. Подобрен гликемичен контрол. Намаленият капацитет за тубулна реабсорбция на глюкоза и повишеното отделяне на глюкоза в резултат на блокирането на SGLT-2 е свързано с подобрен гликемичен контрол (включително подобрение в HbA1c и плазмените нива на глюкоза на гладно и след нахранване) при ЗДТ2.

Наличните данни от клинични проучвания показват, че подобреният гликемичен контрол, е свързан с нисък риск за новопоявила се микроалбуминурия и прогресия към необратима нефропатия. Тези предимства се запазват, дори ако в последствие оптималният гликемичен контрол се наруши.

Резултатите от UKPDS и ADVANCE показват, че интензивният гликемичен контрол намалява необходимостта от бъбречнозаместителна терапия. Трябва да се има предвид, че при нарушение на бъбречната функция, с удвояване на стойностите на серумния креатинин, ефектите на гликемичния контрол върху бъбречната функция намаляват.

2. Редукция на телесното тегло. В повечето клинични проучвания, dapagliflozin е довел до намаление на телесното тегло (с около 2-3 kg за период от 12-24 седмици), което най-вероятно се дължи на загубата на глюкоза, понижени нива на инсулин и повишен оксидативен метаболизъм в мастната тъкан.

Затлъстяването е рисков фактор за развитието на бъбречно заболяване и може да е директна причина за гломерулопатия. Към момента не е ясно дали намалението на телесното тегло може да предотврати развитието на хронично бъбречно заболяване.

Данните от мета-анализ върху пет контролирани и осем неконтролирани проучвания показаха, че загубата на телесно тегло чрез диета, повишена физическа активност, медикаментозна терапия и бариатрична хирургия е свързано с намаление със 110 mg на протеинурията и 1.1 mg на микроалбуминурията.

Резултатите от PREVENT също доказаха, че в общата популация редукцията на телесно тегло води до намаление на уринната екскреция на албумин, независимо от стойностите на артериалното налягане.

3. Подобрен контрол на артериалното налягане (АН). Резултатите от няколко проучвания показват, че лекият натриуретичен ефект на dapagliflozin е свързан с намаляване на систолното АН с 3.7 mmHg при здрави хора и болни с артериална хипертония, което е допълнителна полза за пациентите.

Данните от мащабното проучване UKPDS при пациенти със ЗДТ2 сочат, че намалението на систолното АН от 154 на 144 mmHg е свързано с 30% по-ниска честота на микроалбуминурия.

В ADVANCE, терапията с perindopril/indapamide (4 mg/1.25 mg) понижава систолното АН с около 7 mmHg и намалява новопоявилата се микроалбуминурия с 26%, в сравнение със стандартната антихипертензивна терапия.

4. Понижаване на нивата на инсулин и подобряване на инсулиновата чувствителност. Увеличеното отделяне на глюкоза с урината и редуциране на серумните й нива при болни с диабет, има ползотворни ефекти върху редица органи, поради компенсаторно намаление на секрецията на инсулин.

Доказано е, че инсулинът има директни ефекти върху микроциркулацията, като намалява секрецията на азотен оксид (NO), стимулира ангиогенезата, фиброгенезата и води до прогресия на бъбречното увреждане.

5. Ефекти върху бъбречната перфузия. Понижаването на циркулиращия обем, успоредно с редукцията на АН, намалява бъбречното кръвоснабдяване при диабетна нефропатия, поради което SGLT-2i не трябва да се прилагат при пациенти с умерена и тежка влошена бъбречна функция.

6. Намаление на нивата на пикочна киселина. При голяма част от хората със ЗДТ2 пикочната киселина е повишена, което корелира с риска за бъбречно увреждане. Смята се, че пикочната киселина води до микросъдово увреждане, особено в бъбреците.

В две проучвания, инхибирането на ксантин оксидазата, с цел намаление на плазмените нива на пикочна киселина, е довело до леко намаление на албуминурията. Инхибирането на SGLT-2 също е свързано с малък, но сигнификантен ефект върху елиминирането на пикочна киселина и понижение на плазмените й нива.

Потенциални благоприятни ефекти на dapagliflozin върху бъбреците при пациентите със ЗД2

1. Гломерулна хиперфилтрация. Неконтролираната хипергликемия води до увеличаване на гломерулната филтрация чрез повишаване на гломерулното капилярно налягане и на проксималната реабсорбцията на натрий.

Интрагломерулната хипертония е свързана във висока степен с развитието и прогресията на диабетна нефропатия. Опити с генетична делеция на SGLT-2 показаха намалена хиперфилтрация при експериментални модели на диабет при опитни животни.

2. Активиране на РААС. Ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) поддържа съдовата хомеостаза чрез реабсорбция на соли и вода в случаи на хиповолемия. Увеличената натриуреза, в резултат на инхибиране на SGLT-2, би трябвало да потисне ефективно интрареналната РААС.

От друга страна, повишената загуба на вода, свързана с осмотичната диуреза, ще активира системната РААС. Резултатите от ново проучване показаха, че при пациенти със ЗД нивата на алдостерон се повишават в резултат на терапия с empagliflozin едновременно при наличието и отсъствието на хипергликемия.

Какъв е нетният ефект върху РААС при диабетна нефропатия е неясно. Активирането на РААС е от особено значение при ЗД, тъй като е свързано с хиперфилтрация, тубулна хипертрофия, фиброгенеза и други патогенетични механизми на диабетната нефропатия.

Към момента се счита, че един от най-мощните механизми за потискане на бъбречното увреждане е инхибирането на РААС.

Резултатите от проучване с комбинация от блокер на РААС и инхибитор на SGLT-2 показаха адитивен ренопротективен ефект, в сравнение със самостоятелното приложение на всеки един от медикаментите.

3. Тубулна хипертрофия. Една от най-ранните структурни промени при диабетна нефропатия е хипертрофия и хиперплазия на кортикалните тубули, както и увеличение на бъбреците.

Ранни изследвания показаха, че при опитни животни с диабет е налице уголемяване с 15% на бъбреците след експозиция на хипергликемия. Макар че има увеличение на гломерулите и особено на гломерулния капилярен обем, по-голямата част от нарасналата кортикална маса се дължи на хипертрофия на проксималните тубули.

Тубулните епителни клетки в експериментални условия развиват едновременно пролиферация и повишение на клетъчния обем, което води до тубулна хипертрофия. Счита се, че в основата на тези патологични промени е хипергликемията, която е свързана с повишена експресия на растежни фактори като трансформиращия растежен фактор бета (TGF-beta), съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF) и инсулиноподобния растежен фактор (IGF).

Приложението на инхибитор на SGLT-2 при експериментално предизвикан диабет води до намаление на бъбречната хипертрофия.

4. Тубулотоксичност на глюкозата. Експозицията на проксималните тубулни клетки на повишени нива на глюкоза води до структурни промени - повишена експресия на проинфламаторни цитокини, растежни фактори, профибротични медиатори, както и повишено образуване на крайни продукти на гликирането, което е свързано с прогресията на диабетната нефропатия.

Всички тези процеси се медиират от навлизането на глюкоза в тубулните клетки чрез SLGT-2 - механизъм, който се блокира от дапаглифлозин. В in vitro опити с клетъчни култури бе доказано, че инхибирането на SLGT-2 антагонизира голяма част от тези патологични процеси. Към момента не е напълно ясно дали подобни ефекти съществуват и in vivo.

5. Нефролитиаза. Нефролитиаза се развива при около 10% от болните със ЗДТ2, което е една от основните причини за заболеваемост и нарушение на качеството на живот. Въпреки че инхибицията на SGLT-2 повишава екскрецията на пикочна киселина, осмотичният ефект на глюкозата води до разреждане на урината и повишен уринен дебит, което намалява риска за развитие на нефролитиаза.

Изводи за клиничната практика:

- при пациенти със ЗДT2, SGLT-2i намаляват плазмените нива на глюкоза чрез повишеното й отделяне с урината. То е съпроводено и с допълнително предимство - повишена загуба на калории, което в противен случай води до задръжка на натрий, натрупване на мастна тъкан (наддаване на тегло) и покачване на АН. Това е от особена полза при хора със ЗД2, затлъстяване и АХ.

- инхибирането на SGLT-2 има допълнителни благоприятни ефекти върху бъбреците чрез намаляване на хиперфилтрацията и бъбречната хипертрофия при пациенти с начална диабетна нефропатия. В експериментални модели е установено, че то е свързано с намаление на екскрецията на албумин, което е независимо от стойностите на АН и плазмените нива на глюкоза.

- SGLT2i постигат подобряване на гликемичния контрол (понижават нивата на гликирания хемоглобин - HbA1c с около -0.7%) и предлагат допълнителни ползи като загуба на тегло (-1.9 kg) и редукция на АН (-4 mmHg) (3). Основният им нежелан страничен ефект е повишената честота на инфекции на урогениталния тракт.

- SGLT2i са включени като една от възможностите за двойна (обичайно в комбинация с metformin***) и тройна комбинирана терапия на ЗД2 в актуализираните през тази година препоръки на Европейската асоциация на диабета (EASD) и Американската диабетна асоциация (ADA) (4) (ИТ)

* Заболяването е описано за първи път през 1500 г. пр. н.е. в египетски папирус като „твърде голямо отделяне на урина“. Древноиндийски лечител дава описание на болестта като отделяне на медна урина, която привлича мравките.

Diabetes - преминаване на водата през тялото (бъбреците) - това обяснение на жаждата и голямото количество урина, която отделяли болните, е направено от античния лекар Аретей от Кападокия през I век.

През 1675 г. от Thomas Willis установява повторно сладкия вкус на урината и добавя към името на заболяването mellitus - захарен диабет.

** Forxiga (dapagliflozin) 5 и 10 mg на AstraZeneca е регистриран в България (www.bda.bg)

*** Xigduo (готова фиксирана комбинация: dapagliflozin + metformin) 5/850 mg и 5/1000 mg e регистриран в Европа (http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2014/20140116127559/anx_127559_bg.pdf)

За допълнителна информация:

Dapagliflozin kато добавена към metformin терапия при пациенти с диабет тип 2. MD, ноември 2014, бр. 6 www.spisaniemd.bg

Forxiga - нов медикамент за лечение на диабет тип 2. MD, февруари 2014, бр. 1

Dapagliflozin очаква одобрение в ЕС Доктор Д, 2012, бр. 2

Dapagliflozin за контрол на диабет тип 2 - за или против? Доктор Д, 2012, бр. 2

Dapagliflozin e eфективен за лечение на диабет тип 2 при неадекватен гликемичен контрол с metformin Доктор Д, 2010, бр. 4

Инхибицията на котранспортера тип 2 на натрия и глюкозата - ново терапевтично решение при диабет тип 2 Доктор Д, 2009, бр. 2

Използвани източници:

1. Thomas M. Renal effects of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes. Ther Adv in Endo and Metab 2014; 5 (3): 53-61 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4132377/pdf/10.1177_2042018814544153.pdf

2. Forxiga (dapagliflozin) www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/002322/WC500136025.pdf

3.Tsapas A. SGLT2 inhibitors: Will they change the landscape? EASD 2014, Vienna Austria www.easdvirtualmeeting.org/resources/18814

4. Inzucchi S., Bergenstal R., Buse J., et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015;38(1):140-149 http://care.diabetesjournals.org/content/38/1/140.full