Aflibercept за лечение на диабетен макулен едем: данни на Diabetic Retinopathy Clinical Research Network



01/04/2015

Aflibercept e по-ефикасен от bevaci-zumab и ranibizumab при тежко нарушена зрителна острота в резултат на диабетен оток на макулата (diabetic macula edema - DME*). При по-леките форми на заболяването трите медикамента са еднакво ефективни, показаха резултатите от проучване на Retinopathy Clinical Research Network, публикувани в New England Journal of Medicine (1).

Съдовият ендотелен растежен фактор (vascular endothelial growth factor - VEGF) е важен медиатор на нарушената съдова пропускливост при DME. Приложението на анти-VEGF медикаменти е с доказано предимство пред лазерната фотокоагулация на макулата, която е стандарт за лечение на заболяването от 90-те години на ХХ век.

В развитите страни, в около 90% от случаите, като първа линия терапия на DME вече се използват анти-VEGF медикаменти като aflibercept, bevacizumab и ranibizumab.

За сравняване на ефикасността и безопасността на тези медикаменти, Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, спонсорирана от американския National Institute of Health, проведе рандомизирано клинично проучване при пациенти с DME с ангажиране на макулата, предизвикващо влошаване на зрението.

Изследването е извършено в 89 клинични центъра в САЩ и обхваща 660 болни на възраст >18 години (средна възраст 61+/-10 години), с диабет тип 1 (10%) или диабет тип 2 (90%) със средна давност на заболяването от 17 години, с най-добра коригирана зрителна острота по буквена скала от 0 до 100 (с най-високи стойности 78, средно 64.8) (еквивалент по Snellen 20/32) до 24 (еквивалент по Snellen 20/320), с DME с централно ангажиране (задебеляване от 412 mcm) на физикален преглед и оптична кохерентна томография (ОСТ), които не са приемали анти-VEGF терапия в предходните 12 месеца.

Пациентите са разделени в съотношение 1:1:1 съответно на терапия с aflibercept 2 mg, bevacizumab 1.25 mg или ranibizumab 0.3 mg интравитреално. При необходимост от лечение с анти-VEGF на другото око, е прилаган същият медикамент.

И трите медикамента са инжектирани интравитреално в обем 0.05 ml под топикална анестезия (70%), субконюнктивална анестезия (7%) или и двете заедно (23%). Приложението на антибиотици (преди или след манипулацията) е било по преценка на лекуващия лекар.

Първичен показател за краен изход е било обективното състояние в края на първата година с проследяване до две години, като в изследването са включени данните само до края на първата година. Периодичните прегледи са били на всеки четири седмици, като е измервана най-добрата коригирана зрителна острота с подробен офталмологичен преглед, теста Electronic Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study Visual Acuity и OCT.

За подобрение в зрението се е считало увеличението на зрителната острота с пет букви (около 1 линия по Snellen) или намаление на централното задебеляване на ретината с >10%. За влошаване на състоянието е прието намаление на зрителната острота >5 или увеличаване на централното задебеляване на ретината с >10%.

При липса на ефект от терапията, след 24 седмица, лечението е преустановявано, но при наличие на влошаване е подновявано отново. Средният брой интравитреални апликации е бил: aflibercept - 9 (8-11), bevacizumab - 10 (8-11), и ranibizumab - 10 (8-11).

Лазерна фотокоагулация (фокална, мрежова или двете) е прилагана след 24 седмица при наличието на персистиращ DME: в групата с aflibercept (37%); bevacizumab (56%); ranibizumab (46%).

В края на първата година подобрението в зрителната острота по буквен скор е било най-значимо в групата с aflibercept, отколкото при bevacizumab или ranibizumab (13.3 срещу 9.7 срещу 11.2 съответно; р<0.001 за aflibercept срещу bevacizumab и р=0.03 за aflibercept срещу ranibizumab).

Този ефект е бил зависим от изходната зрителна острота - ефектът на aflibercept e бил по-значим при по-лоша изходна зрителна острота. При зрителна острота според буквен скор <69 (еквивалент по Snellen <20/50), подобрението при aflibercept, bevacizumab и ranibizumab е било съответно с 18.9, 11.8 и 14.2, като разликата между aflibercept и другите два медикамента е била сигнификантна.

И при трите групи e отчетено подобрение в зрителната острота на четвъртата седмица, като предимствата на aflibercept са настъпили още в края на първия месец при пациенти с по-лоши изходни стойности на зрителна острота (буквен скор <69, еквивалентен на 20/50 или по-лош).

В края на първата година от терапията е регистрирано намаление на централната дебелина на ретината, както следва: със 169 mcm (при aflibercept); със 101 mcm (при bevacizumab); със 147 mcm (при ranibizumab). Това намаление е варирало според стойностите на изходната зрителна острота.

Безопасност

Предизвикан от инжекционното приложение инфекциозен ендофталмит е имало по един случай в групите с aflibercept и ranibizumab; в групата с bevacizumab не е регистрирано подобно усложнение. Възпаление на третираното око (различно от ендофталмит) е имало при два случая във всяка група.

В края на първата година от проследяването в трите групи е отчетена сходна честота на нежелани странични системни ефекти и необходимостта от хоспитализация. Честотата на съдови усложнения е била 3% (при aflibercept), 4% (при bevacizumab) и 5% (при ranibizumab).

Обсъждане

Резултатите от проучването за сравнителна ефикасност при болни с намалена зрителна острота в резултат на DME показват, че терапията с интравитреално приложение на анти-VEGF медикаментите aflibercept, bevacizumab или ranibizumab води до значително подобрение на зрението още в края на първия месец, което се задържа за период от една година при стандартен протокол за лечение.

Подобрението в зрителната острота е било по-значимо при aflibercept, макар че този ефект е зависил от изходното състояние. При лека загуба на зрителна острота (20/32 до 20/40) не са отчетени съществени разлики в ефектите на трите медикамента.

При по-увредено изходно състояние, aflibercept е имал предимство. Например, подобрение в буквения скор с поне 15 (3 линии по Snellen) е наблюдавано при значително повече случаи в групата с aflibercept, отколкото при bevacizumab (67 срещу 41%) или ranibizumab (67 срещу 50%).

Лазерна фотокоагулация е прилагана най-рядко в групата с aflibercept, което отразява по-значимото повлияване на DME. Намалението на макулния едем е било най-малко при bevacizumab, отколкото при другите два медикамента.

При интерпретирането на резултатите по отношение на клиничната практика, трябва да се имат предвид критериите за включване в проучването, като изходна зрителна острота, дебелина на ретината и предходно лечение на DME.

Данните не трябва да се отнасят за случаи на персистиращ или рекурентен DME, при които е имало предходна терапия с анти-VEGF медикаменти. Трите медикамента се различават по структура, специфичност и афинитет на свързване към VEGF, но до момента не е напълно ясно как тези разлики се отнасят към in vivo ефикасността им.

Eylea* (aflibercept) e инхибитор VEGF, който потиска развитието на нови кръвоносни съдове и намалява съдовия пермеабилитет в окото чрез блокиране на VEGF-A и плацентарния растежен фактор (PLGF).

Най-честите нежелани странични ефекти на медикамента са: конюнктивален кръвоизлив; болка в окото; отлепване на стъкловидното тяло; катаракта; повишено вътреочно налягане. В Европа медикаментът е одобрен за приложение при (2, 3):

- влажна възрастово обусловена дегенерация на макулата (AMD); препоръчителната доза е 2 mg във всяко око на четири седмици, последвано от приложение на всеки осем седмици

- едем на макулата в резултат на оклузия на централна ретинна вена (RVO); препоръчителната доза е 2 mg във всяко око месечно (на четири седмици)

- диабетен оток на макулата (DME); препоръчителната доза е 2 mg във всяко око на четири седмици, последвано от приложение на всеки осем седмици. (ИТ)

* DME е проява на диабетната ретинопатия, което засяга централното зрение. Заболяването е водеща причина за загуба на зрителна острота, което е свързано с инвалидизация и високи медицински разходи.

** Eylea (aflibercept) на Bayer HealthCare и Regeneron е регистриран в България (www.bda.bg)

За допълнителна информация:

Нови данни за клиничната ефикасност на Eylea. МД 2015, февруари, бр. 1 www.spisaniemd.bg

Aflibercept има убедителни предимства при диабетен оток на макулата. Доктор Д 2014, бр. 3, есен

Aflibercept за лечение на влажна възрастова дегенерация на макулата. МД 2014, юли, бр. 4

Aflibercept за лечение на макулна дегенерация, свързана с възрастта. МД 2014, май, бр. 3

Eylea (aflibercept) за лечение на влажна възрастовообусловена дегенерация на макулата и оток на макулата след оклузия на централната ретинална вена. МД 2014, февруари, бр. 1

Използвани източници:

1. Aflibercept for Diabetic Macular Edema The Diabetic Retinopathy Clinical Research Network February 18, 2015 www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1414264

2. Eylea (aflibercept) www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002392/smops/Positive/human_smop_000776.jsp&mid=WC0b01ac058001d127&source=homeMedSearch&category=human

3. www.eylea.com