Тройна комбинирана терапия при артериална хипертония: данни от поданализа ADVANCE CCB



01/02/2015

Ръководствата на европейските (ESH/ESC 2007-2013)* и националните кардиологични дружества за лечение на артериалната хипертония (АХ) подчертават голямото значение на комбинираната терапия за ефективен контрол на артериалното налягане при високорисковите пациенти.

В указанията на ESH/ESC (2009) се препоръчва приложението на следните двойни комбинации: диуретик + блокер на калциевите канали (ССВ) или блокер на системата ренин-ангиотензин (ACE инхибитор или ангиотензин рецепторен блокер) + ССВ, а в последната ревизия (2013) се подкрепя прилагането на три лекарствени средства „в много случаи“ и се подчертава употребата на комбинация от ACE инхибитор/диуретик/ССВ (1).

В нов поданализ на рандомизираното проучване ADVANCE** е оценена ефикасността на фиксираната комбинация рerindopril + indapamide, прилагана в комбинация с CCB, при пациенти със захарен диабет тип 2 (ДТ2) и висок сърдечносъдов риск.

Тройната лекарствена терапия (рerindopril/indapamide + ССВ), използвана при 1669 пациенти (ADVANCE CCB), е постигнала за период от около пет години понижение на риска за смърт с 28%, спрямо редукцията от 5%, наблюдавана в плацебо-групата без изходна терапия с ССВ (p=0.02), и намалението от 14%, постигнато в цялата група на активно лечение с двойната комбинация (2).

Данните от ADVANCE CCB бяха публикувани в списание Hypertension (2) и представени от проф. John Chalmers (Австралия) по време симпозиум на тема: Тройната комбинирана терапия при хипертония: отговор на нови въпроси. Симпозиумът, организиран от фирма Servier, бе проведен през септември 2014 година в Барселона в рамките на конгреса на Европейското дружество по кардиология (ESC).

Установена е и тенденция за по-голямо понижение в честотата на значимите сърдечносъдови и коронарни инциденти и на сърдечносъдовата смъртност в групата на perindopril/indapamide/CCB, без да е наблюдавано увеличение на нежеланите събития сред лекуваните с тройната комбинация.

Резултатите от поданализа подтвърждават, че тройната комбинация рerindopril, indapamide и CCB може да осигури допълнително намаление на смъртността при пациентите с ДТ2.

В проучването ADVANCE са участвали 11 140 пациенти с ДТ2, рандомизирани в две групи: 5569 души, започнали терапия с рerindopril и indapamide (група на активно лечение), и 5571 контроли (плацебо-група).

От цялата кохорта участници, 3427 пациенти са взимали CCB при започване на проучването поради по-високия им сърдечносъдов риск (по-голяма продължителност на диабета, по-високи нива на артериалното налягане и по-голяма честота на предишно сърдечносъдово заболяване). В подгрупата участници, получавали ССВ, при 1669 души е била добавена комбинацията рerindopril/indapamide, а 1758 са били рандомизирани на плацебо.

По време на ADVANCE (средна продължителност на наблюдението 4.3 години) са били оценявани следните крайни резултати: значими сърдечносъдови събития (нефатален миокарден инфаркт, нефатален инсулт или сърдечносъдова смърт), сърдечносъдова смъртност и обща смъртност.

Относителният риск за значими сърдечносъдови и коронарни инциденти е бил понижен с 12% в подгрупата на perindopril/indapamide и CCB, в сравнение с редукцията от 6% при пациентите без изходна терапия с CCB.

Тези резултати показват, че добавянето на ССВ към терапията с рerindopril и indapamide може да има благоприятно влияние върху общата смъртност и честотата на сърдечносъдовите събития при пациентите с ДТ2. Тези допълнителни ползи са наблюдавани в ADVANCE ССВ, независимо от постиганата редукция на артериалното налягане (АН) и въпреки по-високия рисков профил на подгрупата, получавала изходно лечение с блокер на калциевите канали.

Изводите от този поданализ подкрепят настоящите препоръки за прилагане на комбинирана лекарствена терапия при пациенти с АХ и висок сърдечносъдов риск, каквито са случаите с ДТ2 и АХ втора и трета степен.

В клиничната практика ефективен контрол на АН с монотерапия се постига при ограничен брой пациенти с АХ. По-голямата част от случаите се нуждаят от комбинирана терапия с поне две антихипертензивни средства. Когато двойната комбинирана терапия е недостатъчна, следващата стъпка е добавянето на трети медикамент, с различен механизъм на действие. Прилагането на фиксирана дозова комбинация от две или три лекарствени средства премахва необходимостта да се приемат много и различни таблетки дневно („бремето на хапчето“), което води до подобряване на комплайънса (придържането на пациента) към лечението.

Освен това, при прилагането на трите медикамента perindopril/indapamide/amlodipine се постига значително по-голямо понижение на АН, отколкото с два медикамента - АСЕ инбихитор (ACEi)/hydrochlorothiazide (HCTZ) или ангиотензин рецепторен блокер (ARB)/HCTZ, показаха резултатите от проучването PIANIST* (3).

В това отворено наблюдателно проучване са участвали 4700 пациенти с висок и много висок сърдечносъдов риск и неадекватен контрол на АХ при двойна терапия (средно изходно АН, измерено в лекарския кабинет, 160.5 ± 13.3/93.8 ± 8.7 mmHg).

След 4 месеца лечение с тройната комбинация, таргетните стойности на АН са били постигнати при 72% от пациентите; съответно при 81% и 91% oт лекуваните преди това с ACEi/HCTZ или с ARB/HCTZ.

Намалението в средното АН, измерено в лекарския кабинет, е било с 18.7 ± 8.3/9.7 ± 7.2 mmHg при участниците с АХ първа степен, 30.4 ± 10.1/14.7 ± 8.6 mmHg при тези с втора степен и с 45.4 ± 15.1/20.7 ± 12.1 mmHg при случаите с трета степен (p<0.0001 и за трите сравнения). При много малък брой пациенти е наблюдаван оток на глезените (0.2%).

Проучванията ADVANCE (4), PROGRESS** (5), HYVET** (6) и ASCOT-BLA** (7) установиха по-рано, че комбинациите perindopril/indapamide и perindopril/amlodipine намаляват честотата на миокарден инфаркт, инсулт и общата смъртност. Понижаването на смъртността, дори при високорискови пациенти (като болни с ДТ2, АХ втора и трета степен, случаи с преживян инсулт/преходно нарушение на мозъчното кръвообращение) е ясен маркер за успеха на превенцията, както и е убедително основание за прилагането на тези медикаменти в тройна комбинация.

Комбинацията perindopril/indapamide понижава значително честотата на значимите сърдечносъдови събития и на причинената от тях смъртност при различни групи пациенти с АХ, показа мета-анализ на данните от трите рандомизирани клинични проучвания ADVANCE, PROGRESS и HYVET, в които са участвали 18 529 пациенти (9272 са получавали фиксираната комбинация и 9257 са били плацебо-група) (8).

Тази двойна комбинирана терапия е довела до сигнификантна редукция на смъртността поради съдова причина c 21% (p=0.0005) и на значимите сърдечносъдови събития с 28% (p=0.03). Наблюдавано е и несигнификантно намаление на фаталните и нефаталните инсулти със 17%.

Тройната комбинация perindopril/indapamide/ССВ превъзхожда двойната комбинация периндоприл/индапамид за понижаване на общата смъртност и на честотата на сърдечносъдовите и коронарните събития, показва новият поданализ на проучването ADVANCE (1).

Фиксираната дозова комбинация периндоприл/индапамид/амлодипин (Triplixam®, Servier) е особено подходяща при рискови пациенти с високи стойности на АН, като например болни с ДТ2 и АХ степен 2 и 3. За тази група предварително знаем, че е трудно да се постигне контрол на АН, а не трябва да се губи много време поради повишения риск за коронарни и мозъчносъдови инциденти, включително и за свързана с тях смъртност.

* ESH/ESC - European Society of Hypertension, European Society of Cardiology

**ADVANCE - Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Controlled Evaluation

** PIANIST - Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe in high rISk hyperTensive patients

PROGRESS - The Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study

HYVET - Hypertension in the Very Elderly Trial

ASCOT-BPLA - Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Blood Pressure Lowering Arm

Използвани източници:

1. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC) ESH/ESCTask Force for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens 2013; 31 (10):1925-1938 www.hypertenzia.org/media/files/dokumenty/2013_practice_guidelines_for_the_management_of.2.pdf

2. Chalmers J., Arima H., Woodward M. et al. Effects of combination of perindopril, indapamide, and calcium channel blockers in patients with type 2 diabetes mellitus: Results from the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax® and Diamicron® Controlled Evaluation (ADVANCE) trial. Hypertension. 2014; 63: 259-264 http://hyper.ahajournals.org/content/63/2/259.full

3. Toth K.; PIANIST Investigators. Antihypertensive efficacy of triple combination perindopril/indapamide plus amlodipine in high-risk hypertensives: results of the PIANIST study (Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe in high rISk hyperTensive patients). Am J Cardiovasc Drugs. 2014;14(2):137-145 http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs40256-014-0067-2

4. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 829-840

5. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood pressure lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358:1033-1041 www.thelancet.com

6. Beckett N., Peters R., Fletcher A. et al. HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008;358:1887-1898 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0801369

7. Dahlof B., Sever P., Poulter N. et al; ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895-906

8. Sarkar S. Combination of perindopril/indapamide in secondary prevention of stroke and other vascular events: A combined analysis of ADVANCE, PROGRESS and HYVET trials. Bangl J Pharmacol 2011; 6: 25-33 http://www.banglajol.info/index.php/BJP/article/view/7920