Новости в лечението на парциалната епилепсия



01/02/2015

Новите терапевтични алтернативи за овладяване на парциалните гърчове включват: антагониста на рецепторите за гама-аминомаслена киселина clobazam, антагониста на натриевите канали еslicarbazepine, глутаматергичния антагонист рerampanel и KCNQ-калиевия агонист ezogabine (в Европа е известен като retigabine) (1).

Целите на медикаментозната терапия на епилепсията са:

- Пълно овладяване на гърчовете

- Липса на странични ефекти

- Оптимално качество на живота

Антиепилептичните средства (antiepiletic drugs - AED) са първа линия на терапия на това заболяване, като от 1993 година насам в САЩ са одобрени 16 нови медикамента, включително и форми със забавено освобождаване на добре познати лекарства (oxcarbazepine, topiramate).

Изборът на AED се определя, от една страна, от фактори от страна на пациента: възраст; пол; съпътстващи заболявания; прием на други медикаменти; генетични фактори; способност за преглъщане на таблетки.

От друга страна, трябва да се вземат предвид и особеностите на използваното AED: ефикасност при съответния вид гърчове или епилептичен синдром; нежелани странични ефекти; фармакокинетика; дозиране; риск за междулекарствени взаимодействия; механизъм на действие; лекарствени форми.

Съпътстващите заболявания, които могат да повлияят на избора на терапия, са: мигрена, сърдечносъдови, респираторни, психиатрични болести (депресия, тревожност, психоза), аутизъм, интелектуален дефицит.

Механизмите на действие на отделните AED са:

- Блокиране на натриевите канали - phenytoin, carbamazepine, oxcarbazepine, lamotrigine, topiramate, rufinamide

- Блокиране на калциевите канали - ethosuximide, zonisamide

- Стимулиране на гама-аминомаслената киселина (GABA) - барбитурати, бензодиазепини, tiagabine, vigabatrin

В клинично проучване е оценена ефективността на комбинираната терапия с AED, базирана на механизма им на действие. Участниците са 8615 възрастни с наскоро поставена диагноза парциална епилепсия, които приемат два различни AED.

Медикаментите са класифицирани според механизма на действие: блокери на натриевите канали (sodium channel blockers - SC), аналози на гама-аминобутират (G), свързване на синаптичния везикулен протеин 2 А (synaptic vesicle protein 2A binding - SV2), множествени механизми (М).

Резултатите показват, че приемът на медикаменти с еднакъв механизъм на действие (mode of action - MOA) - (G+G или SC+SC) е асоцииран с по-сериозни нежелани ефекти, отколкото лечението с медикаменти с различен МОА. Освен това, пациентите спазват предписаното им лечение за по-кратък период от време.

Терапията с медикаменти с различен МОА е асоциирана със сигнификантно по-нисък риск за хоспитализация, отколкото лечението с G+G. Приемът на лекарствени средства с различен МОА е свързан със значително по-ниска вероятност за посещение в спешното отделение, в сравнение с приема на комбинацията SC+SC.

Най-новите AED, показани за приложение при парциални гърчове, са: clobazam, eslicarbazepine, perampanel, ezogabine (retigabine).

Clobazam е одобрен в Европа (Frisium, Sanofi Aventis) и в САЩ като съпътстваща терапия на гърчовете, асоциирани със синдрома на Lennox-Gastaut, при пациенти на възраст =/>2 години. Този медикамент се използва в целия свят при лечението на парциални и генерализирани гърчове.

Clobazam е GABA(A)-рецепторен агонист (1,5-бензодиазепин). Той се абсорбира бързо, като бионаличността му е 87%. Метаболизира се в черния дроб от цитохром P450 ензимите (CYP3A4, 2С19, 2В6). Времето му на полуживот е 10-30 часа.

Ниските дози на clobazam (5 mg/ден при тегло 30 kg) са асоциирани с понижение на честотата на гърчовете при пациентите със синдром на Lennox-Gastaut с 41.2%, а високите дози (20 mg/ден при тегло 30 kg) - с намаление на тази честота със 68.3%.

Най-често се съобщава за уморяемост и дозозависим седативен ефект по време на лечение с clobazam. По-рядко се наблюдават сериозни дерматологични реакции; пациентите трябва да се мониторират за евентуалното развитие на синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза (toxic epidermal necrolysis - TEN).

Трябва да се има предвид, че клобазам е бензодиазепин - необходимо е да се избягват други депресанти на ЦНС, алкохол и внезапно прекратяване на терапията. Медикаментът се метаболизира чрез цитохром Р450 системата - индукторите и инхибиторите на CYP3A4 могат да повлияят неговия метаболизъм.

Clobazam води по-рядко до сънливост и седативен ефект, отколкото 1,4-бензодиазепините. Първоначалната доза е 5-10 mg/ден, а таргетната доза е 20-40 mg/ден, приложена в два приема.

Eslicarbazepine acetate e одобрен през 2009 година в Европа за лечение на парциални гърчове със или без вторична генерализация с търговското име Zebinix на Bial (продава се от Eisai Europe).

Медикаментът е антагонист на натриевите канали - той свързва и стабилизира инактивната им форма, като предотвратява трайното повторно активиране на невроните. Неговата химична структура е сходна с тази на carbamazepine и oxcarbazepine.

Eslicarbazepine се характеризира с бионаличност от 100%, ниска степен на свързване с плазмените протеини (<40%), 90% ренална екскреция, време на полуживот от 13 до 20 часа и действие, което не зависи от приема на храна.

Клиничната ефективност на този медикамент е оценена в три мултицентърни, рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания с участието на възрастни пациенти с рефрактерни парциални гърчове, които не могат да бъдат контролирани с 1-3 AED. Средната давност на епилепсията при участниците е била 19 години.

В две от изпитванията са сравнени еднократните дневни дози на еslicarbazepine от 400, 800 и 1200 mg с плацебо, а в третото проучване са съпоставени дозите от 800 и 1200 mg с плацебо.

В резултат на терапията, стандартизираната честота на парциалните гърчове за период от 28 дни се е понижила и в трите проучвания (4.3 спрямо 6.6% за плацебо в първото изпитване, р=0.001; 6.6 спрямо 8.6% за плацебо във второто проучване, р=0.042 и 6 спрямо 7.9% за плацебо в третото изпитване, р=0.004).

Най-често са наблюдавани следните странични странични ефекти: от страна на ЦНС (сънливост, световъртеж, диплопия, главоболие, нарушена координация, замъглено зрение) и от страна на гастроинтестиналния тракт (гадене, повръщане).

По-рядко се срещат поведенчески ефекти (депресия, тревожност, апатия). За хипонатриемия се съобщава при четирима пациенти, които са получавали съпътстваща терапия с carbamazepine.

Индукторите на цитохром Р450 системата (phenytoin, phenobarbital, carbamazepine) понижават концентрацията на еslicarbazepine. Медикаментът се приема ендократно дневно; началната му доза е 400 mg/ден, а поддържащата - 800-1200 mg/ден.

Ezogabine (известен като retigabine в Европа) e одобрен от ЕМА през 2011 година под търговското наименование Trobalt на GlaxoSmithKline (www.gsk.bg/docs/Trobalt_PIL.pdf) като допълнителна терапия на парциалните гърчове при възрастните (=/>18 години). В САЩ retigabine е известен като ezogabine (Potiga, Valeant Pharmaceuticals/GlaxoSmithKline).

Той е първото AED, действащо върху калиевите канали - KCNQ-калиев агонист; може да оказва влияние и върху гама-аминомаслена киселина А (gamma-аminobutyric acid - GABA(A))-рецепторите.

Ezogabine/retigabine се характеризира с бърза резорбция и 60% бионаличност. Медикаментът се подлага на екстензивен метаболизъм чрез конюгиране и глюкурониране. Екскретира се предимно чрез бъбреците, а времето му на полуживот е 7-11 часа.

Първоначалната доза e 300 mg/ден в три приема, а таргетната доза - 600 -1200 mg/ден в три приема.

Според резултатите от няколко клинични проучвания, ezogabine, приложен в дози от 600 до 1200 mg, е асоцииран с понижаване на честотата на парциалните гърчове с 23.4 до 44.3%.

Най-често се съобщава за следните странични ефекти: замаяност, сънливост, главоболие, уморяемост. Има данни и за пигментация на ретината при дългосрочно приложение на медикамента (над 2 години), с потенциална загуба на зрението, поради което е задължително извършването на очен преглед преди започване на терапията и след това на всеки шест месеца.

В резултат на данните за пигментация на ретината, ЕМА ограничи през 2013 година приложението на Trobalt за лечение на парциална епилепсия само при пациенти, които са рефрактерни или имат непоносимост към други EAD, или комбинирани терапии (последен избор на първа линия терапия). При пациенти с неконтролирана епилепсия съотношението полза/риск при този медикамент бе оценено от европейския лекарствен регулатор като благоприятно (2). Сходно е становището и на американската FDA (3).

Възможно е да настъпи промяна в цвета (синьо-сива пигментация) на кожата, ноктите, лигавиците и склерата. Има съобщения и за ретенция на урината - пациентите с рискови фактори за това усложнение трябва редовно да се наблюдават.

Езогабин се асоциира и с удължаване на QT-интервала на ЕКГ - при здрави доброволци дозата от 1200 mg/ден е довела до средно удължаване на QT-интервала със 7.7 sec.

Perampanel e одобрен от ЕМА и FDA през 2012 година с търговското наименование Fycompa на Еisai Laboratories като допълнителна терапия при лечението на парциални гърчове със или без вторична генерализация при пациентите на възраст >/=12 години.

Той е високоселективен, некомпетитивен АМРА (alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid) глутамат-рецепторен антагонист, действащ върху постсинаптичните неврони.

Това е първият глутаматергичен антагонист, за който е демонстрирана клинична ефикасност с приемлив профил на безопасност. Характеризира се с висока степен на абсорбция и 100% бионаличност. Метаболизира се от CYP3A4 3A5 системата, първо чрез окисление, а след това чрез глюкурониране. Метболитите му се екскретират чрез урината и отчасти чрез изпражненията. Времето му на полуживот е 70-110 часа.

Ефикасността на perampanel е доказана в три рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания с участието на възрастни и подрастващи със средна давност на епилепсията от 21 години и с недостатъчен контрол на симптомите въпреки терапията с 1 до 3 AED.

В първоначалната фаза пациентите са получавали perampanel в доза от 2 mg/ден, с повишаването й с 2 mg/ден всяка седмица до достигането на таргетната доза. Първична крайна цел и на трите проучвания е била средната промяна в честотата на гърчовете.

Резултатите от обединения анализ на данните от трите изпитвания показват, че средното понижение на честотата на гърчовете е било с 12.8% за плацебо, 23.3% за perampanel 2 mg, 28.8% зa perampanel 8 mg и 27.2% за зa perampanel 12 mg (р<0.01 за всяка доза, спрямо плацебо).

Лечението е било асоциирано най-често със следните странични ефекти: замаяност, сънливост, уморяемост. Възможно е възникването на сериозни поведенчески и психиатрични реакции - агресивност, враждебност, раздразнителност. Те обикновено са дозозависими и се изявяват през първите шест седмици от терапията.

Същевременният прием на carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin води до дву- до трикратно понижение на нивата на perampanel; алкохолът повишава ефектите върху ЦНС на последния. От своя страна, перампанел намалява ефективността на оралните контрацептиви.

При пациентите на възраст =/>12 години рerampanel се прилага веднъж дневно. При неполучаващите ензимен индуктор началната доза е 2 mg дневно, като постепенно се повишава до максимално 12 mg дневно, при подложените на лечение с ензимен индуктор се започва с дневна доза от 4 mg, а таргетната доза е 8-12 mg.

Дозирането при децата на възраст <12 години е според телесната маса - 0.015 mg/kg/ден до 0.18 mg/kg/ден. При случаите със затлъстяване, когато изчислената по този начин доза надвишава дозата за възрастни, се прилага дозата за възрастни. За по-добра оценка на терапевтичния ефект се препоръчва дозата да се титрира на всеки две седмици. (ЗВ)

Използвани източници:

1. Glauser T. Managing partial-onset seizures: a closer look at new therapeutic options. Medscape CME, September 2014 www.medscape.org/viewarticle/830950

2. European Medicines Agency recommends restricting Trobalt to last-line therapy in partial epilepsy. 30 May 2013 EMA/321395/2013 www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/human/001245/WC500143799.pdf

3. FDA Drug Safety Communication: Anti-seizure drug Potiga (ezogabine) linked to retinal abnormalities and blue skin discoloration. April 2013 www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm349538.htm