Нови терапевтични възможности при пулмоналната артериална хипертония



01/11/2014

Д-р Яна Симова, д.м.

Национална кардиологична болница - София

Пулмоналната артериална хипертония (ПАХ) е с лоша прогноза - 15% от диагностицираните пациенти умират в рамките на една година от медицинското проследяване, въпреки терапията (1).

При съмнение за ПАХ болният трябва да се насочи към специализиран център, където се провеждат поредица от изследвания за потвърждаване на диагнозата и определяне на етиологията.

ПАХ спада към първа група от класификацията на пулмоналната хипертония (ПХ) и може да бъде идиопатична или асоциирана с различни състояния. Честотата й е приблизително 50 случая на един милион население.

Настоящите терапевтични стратегии при ПАХ са насочени предимно към предизвикване на вазодилатация на пулмоналните артерии. С това се подобрява симптоматиката, хемодинамиката и преживяемостта, но не се повлиява основният патогенетичен механизъм в основата на повишената пулмонална съдова резистентност - съдовото ремоделиране.

Конвенционална и поддържаща терапия

В тази категория спадат диуретиците за контрол на водната задръжка; пероралните антикоатуланти за предотвратяване на тромбоза in situ и венозна тромбемболия; дългосрочна кислородотерапия при хипоксичните пациенти, тъй като хипоксията е мощен пулмонален вазоконстрикторен стимул и дигоксин за подобряване на систолната функция на дясна камера.

Ролята на кардиопулмоналната рехабилитация при болните с ПАХ остава противоречива. От една страна физическите тренировки подобряват качеството на живот и функционалния статус, но при тежките форми на ПАХ и при нестабилни пациенти съществува риск за влошаване на състоянието, както и провокиране на пресинкоп или синкоп.

По време на изходната дясна сърдечна катетеризация (златен стандарт за поставяне на диагнозата и задължителна процедура в диагностичния алгоритъм) трябва да се проведе тест за вазореактивност, за да могат да се идентифицират тази малка част от случаите (около 5%), при които се наблюдава значително подобрение в пулмоналната хемодинамика след приложение на вазодилататори. Именно те са кандидати за дългосрочна терапия с блокери на калциевите канали.

Ендотелин-рецепторни антагонисти (ERA)

Прицелни точки на специфичната ПАХ терапия са биохимичните вериги на ендотелин, простациклин и азотен окис (NO). Ендотелин-1 (ЕТ-1) има водеща роля в патофизиологията на ПАХ - той е мощен вазоконстриктор и стимулира пролиферацията на гладко-мускулните клетки (ГМК) в пулмоналната артериална мрежа.

Използваните към момента ERA за лечение на ПАХ са bosentan и ambrisentan. Те подобряват пулмоналната хемодинамика, физическия капацитет и функционалния клас и удължават времето до клинично влошаване. Най-често срещаните странични ефекти са преходно повишение на чернодробните ензими, назофарингит и задръжка на течности.

Поради високо йонизираното си състояние, само малък процент от bosentan и ambrisentan преминава през липофилната клетъчна мембрана и достига до ЕТ рецепторите. Разработеният наскоро macitentan е с повишена пропорция на нейонизирана форма на молекулата, преминава по-добре през липофилните мембрани и има повишено проникване в тъканите.

Голямо фаза 3 рандомизирано и плацебо-контролирано клинично проучване с 742 участници установи, че macitentan, приложен в двата достъпни дозови режима (3 и 10 mg дневно), е свързан със значително понижение на заболеваемостта и смъртността при болните с ПАХ (2).

Простациклин, простациклинови аналози и не-простаноидни инозитол фосфат рецепторни антагонисти

Простагландин I2 (простациклин) предизвиква вазодилатация, стимулирайки производството на цикличен аденозин монофосфат (cAMP) в съдовия ендотел, инхибира пролиферацията на ГМК и агрегацията на тромбоцитите. Простациклиновото лечение с интравенозен epoprostenol е първата въведена ПАХ терапия, която значително подобрява прогнозата при пациентите с идиопатична ПАХ.

Повечето експерти в област-та все още приемат интравенозния epoprostenol като най-мощния достъпен медикамент за повлияване на ПАХ. Приложението му, обаче, е сложно и свързано с редица неудобства за болния, като например необходимостта от постоянна венозна инфузия през централен венозен катетър и трансфузионна помпа, поради краткия полуживот на медикамента и потенциални животозастрашаващи усложнения, свързани с дисфункция на помпата или катетърна инфекция.

За преодоляване на посочените неудобства са разработени и други простациклинови аналози, като подкожният, инхалаторният или интравенозният treptostinil и инхалаторния iloprost, за които има доказателства за клинична ефективност. За пероралните форми на beraprost и treptostinil, обаче, не са доказани клинични предимства пред наличните към момента простациклинови аналози.

Извън затрудненията в приложението на някои форми, всички простациклинови аналози са свързани със широк спектър на нежелани странични ефекти, като главоболие, болка в челюстта, зачервяване, гадене, диария, кожен обрив и депигментация на кожата и мускулоскелетна болка.

Най-новият представител на тази група - selexipag - перорален не-простаноиден инозитол фосфат рецепторен антагонист с дълъг полуживот и възможност за двукратен дневен прием, показа значително понижение на белодробното съдово съпротивление и повишение на сърдечния индекс в рандомизирано плацебо-контролирано фаза 2 проучване (3).

Инхибитори на фосфодиестераза тип 5 (ФДИ) и стимулатори на разтворимата гуанилат циклаза (sGC)

В нормални условия NO се свързва към sGC и медиира синтеза на цикличен гуанозин монофосфат (cGMP) - ендогенен вазодилататор, който инхибира пролиферацията на ГМК и се метаболизира от ФДИ.

Към момента за приложение при ПАХ са достъпни два ФДИ - sildenafil и tadalafil, за които е доказано, че подобряват физическия капацитет, качеството на живот и хемодинамиката, а времето до настъпване на клинично влошаване се удължава (демонстрирано единствено при tadalafil). Медикаментите обикновено са добре поносими, с малко странични ефекти.

Наскоро беше създаден нов клас медикамент, който директно стимулира sGC, независимо от NO - riociguat. Той повишава чувствителността на sGC към ендогенния NO и имитира неговите ефекти, когато NO не се произвежда в достатъчно количество от ендотелните клетки.

Ефективността на riociguat е доказана в две рандомизирани клиничини проувания от трета фаза. В първото от тях (PATENT-1) при 443 участници с различна етиология на ПАХ riociguat (3 x 2.5 mg дневно перорално) е добавен към терапия с ERA и не-венозни простаноиди или е включван като първа линия на терапия (4).

Вторият анализ (CHEST-1) включва 261 болни с хронична тромбемболична пулмонална хипертония (ХТЕПХ) - неоперабилна или след проведена пулмонална ендартеректомия (близо 25%), но с резистентна или рецидивирала ПХ (5). Те са рандомизирани на riociguat с постепенно титриране на дозата до 3 x 2.5 mg дневно или на плацебо и проследени за 16 седмици.

След лечение в продължение на няколко месеца се отчита значително подобрение във физическия капацитет, функционалния клас, нивата на натриуретичните пептиди и пулмоналното съдово съпротивление на фона на riociguat в сравнение с плацебо и в двете проучвания.

Изглежда ефективността на riociguat е значителна, тъй като посочените два анализа са първите описани случаи, в които перорален ПАХ медикамент показва положителни резултати:

- както при наивни на лечение пациенти, така и в добавка към ERA антагонисти или простаноиди

- в две ясно отличаващи се групи болни с ПХ

- при пациенти с ХТЕПХ, където нито един от класическите специфични медикаменти за лечение на ПАХ не успява да покаже съществено положително повлияване

Трябва да се отбележи, че и в двете проучвания приложението на riociguat е свързано с очудващо добра поносимост. Странични ефекти се срещат с еднаква честота в активната и в плацебо групата, с изключение единствено на синкоп, наблюдаван съответно при 4% и 1% от участниците.

За момента няма данни за съвместното приложение на riociguat с ФДИ. Тъй като ФДИ също въздействат върху биохимичната верига на NO, както и риоцигуат, болните на терапия с ФДИ не са били показани за включване в PATENT-1.

Комбинирана терапия

При липса на адекватен клиничен отговор на терапията, трябва да се обсъди приложение на комбинация от медикаменти, въздействащи върху ендотелиновата, простациклиновата и NO веригите. Няколко мета-анализа потвърдиха благоприятните клинични ефекти на комбинираната ПАХ терапия. Всички варианти на комбинация са възможни, като за момента няма доказателства за по-висока ефективност на определена комбинация.

Нови терапевтични таргети при ПАХ

Въпреки доказаните ползи на достъпните специфични медикаменти за лечение на ПАХ, нито един от тях не води до „излекуване” от заболяването и дългосрочната прогноза остава неблагоприятна.

Ендотелната дисфункция е водещ патогенетичен механизъм в развитието на ПАХ, но се натрупват все повече доказателства, че съдовото увреждане на пулмоналните артерии е свързано с възпаление и с про-пролиферативния и анти-апоптотичен фенотип на ГМК. Интересен е фактът, че посочените характеристики на ГМК на фона на ПАХ, са едни от отличителните белези на неопластичните клетки.

- Вазоактивни интестинални пептиди (VIP) - при болните с ПАХ серумната концентрация на VIP е понижена, а VIP рецепторите върху ГМК на пулмоналните артерии са увеличени. Засега възможностите на този клас медикаменти са изследвани при малко на брой хора и в проучвания с отворен дизайн. Въпреки наличието на някои окуражаващи резултати, са необходими допълнителни доказателства за ефективност и безопасност.

- Хидрокси-метил-глутарил коензим А редуктазни инхибитори (статини) - за статините е известно, че проявяват антипролиферативни и противовъзпалителни ефекти. В проучвания с опитни животни с ПХ приложението на този клас медикаменти подобрява прогнозата. Ефективността им при болни с ПАХ засега не е достатъчно изследвана.

- Терапия, насочена към ендотелната дисфункция - инфузията на ендотелни прогениторни клетки (популация с възможност за пролиферация и диференциация до зрели ендотелни клетки) е потенциална терапия за ПАХ, която е в етап на пилотни изпитвания и проучвания от първа фаза.

- Тирозин киназни (ТК) инхибитори - ТК са ензими, които катализират фосфолирирането на тирозин чрез пренос на терминалния фосфат от аденозин трифосфата (АТФ). Те са ключова ензимна система в организма. Въздействието на различните растежни фактори върху клетките изисква участието на трансмембранни рецепторни ТК.

Отделяният от тромбоцитите растежен фактор (PDGF) играе важна роля в патофизиологията на ПАХ, като инициира и поддържа процеса на съдово ремоделиране. Създадени са няколко медикамента, които инхибират рецепторите за PDGF - ТК рецептори.

Imatinib mesylate е перорален антинеопластичен агент, одобрен за лечение на различни видове тумори, като миелоидна левкемия, остра лимфбластна левкемия и стромални тумори в гастроинтестиналния тракт. Потенциалният му ефект при ПАХ вероятно е свързан с инхибирането на PDGF рецептора.

Проведените до момента фаза 2 и 3 клинични проучвания показват благоприятно хемодинамично повлияване и вероятно подобрение на физическия капацитет и функционалния клас. Известни притеснения, свързани с приложението на imatinib mesylate, идват от възможността медикаментът да повишава честота на субдуралните хематоми.

Други медикаменти, спадащи към този клас, са sorafenib - за лечение на авансирал бъбречно-клетъчен карцином и хепатоцелуларен карцином, към момента преминал единствено фази 1 клинични проучвания за лечение на ПАХ с противоречиви резултати - и nilotinib - подобен на imatinib mesylate като механизъм на действие и показания, но с 20 до 50 пъти по-висока инхибиторна активност (все още липсват резултати от приложението му при болни с ПАХ).

Не всички ТК инхибитори, обаче, действат благоприятно при ПАХ. Приложението на disatinib, например, е свързано с нововъзникнали случаи на тежка ПАХ, асоциирана с лечението.

- Rho-киназни инхибитори - Rho-киназите участват в процесите на клетъчна диференциация, пролиферация, апоптоза, мобилност и миграция, могат да доведат до ендотелна дисфункция, вазоконстрикция и съдово ремоделиране. Техен представител e fasudil - с вазодилатиращо, антипролиферативно и анти-апоптотично действие. Първоначалният опит с този медикамент при болни с ПАХ е положителен.

- Dehydroepiandrosterone (DHEA) е прекурсор на стероиден хормон, който предотвратява процесите на обратно ремоделиране в съдовете. До момента с този медикамент са проведени единствено пилотни проучвания, свързани с ПАХ.

- Противовъзпалителна терапия - много от възпалителните и автоимунни състояния, като склеродермия и системен лупус, са свързани с развитието на ПАХ. Доказано е, че някои от процесите, свързани с възпалението, са замесени в патофизиологията на ПАХ. Тези наблюдения дават надежда за използването на нови терапевтични стратегии.

Така например, при част от пациентите с ПАХ - тези със системен лупус и смесени съединително-тъканни болести - приложението на имуносупресивна терапия с cyclophosphamide и глюкокортикоиди показва определени клинични ползи. До момента все още няма проведени плацебо-контролирани проучвания, които да оценят ефективността на имуносупресивната терапия в тази група болни.

- miRNA са малки некодиращи RNA молекули, свързани с регулацията на клетъчните процеси, включително и в ГМК, на болни с ПАХ и с патогенезата на дяснокамерната сърдечна недостатъчност. Засега няма данни за приложението на тези молекули при хора, страдащи от ПАХ.

- Метаболитни пътища - инхибирането на пируват-дехидрогеназа киназа с помощта на дихлороацетат възстановява нормалната апоптоза и пролиферация на ГМК в експериментални модели на ПАХ и е на етап клинични изпитвания от първа фаза.

Тенденции в развитието на терапията за ПАХ

Според мнението на експерти през следващите пет години комбинираната терапия за ПАХ ще се превърне в стандарт, ще се въведат медикаменти, повлияващи ендотелиновата, простациклиновата и NO биохимични вериги, но с подобрена фармакодинамика и по-удобно приложение и евентуално ще се утвърдят директният агонист на непростаноидните инозитолфосфатни рецептори - selexipag и агонистът на sGC - riociguat.

Терапевтичният алгоритъм вероятно ще се развива прогресивно към използване на про-апоптозно и антипролиферативно лечение, ще включва специфични интервенции за подобряване на физическия капацитет, а във фокусът на терапията ще попадне и дисфункцията на дясна камера.

Изводи за клиничната практика:

- Съществуват убедителни доказателства, че при повечето от пациентите дисбалансът в съдовия тонус, клетъчната пролиферация, възпалението, митохондриалните нарушения и тромбозата са основния патобиологичен процес за развитието на ПАХ

- Наличните към момента специфични класове медикаменти за лечение на ПАХ повлияват основно дисбаланса в мускулния тонус на пулмоналните съдове

- Тази терапия подобрява симптоматиката, но не се отразява съществено на дългосрочната преживяемост

- Активно се разработват и изпитват голям брой медикаменти - част от нова терапевтична стратегия, която да въздейства по-ефективно върху микроциркулацията с насочени проапоптотични и антипролиферативни ефекти

Акроними на клинични проучвания:

PATENT-1 - Pulmonary Arterial Hypertension Soluble Guanylate Cyclase-Stimulator Trial 1

CHEST-1 - Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Soluble Guanylate Cyclase-Stimulator Trial 1

Използвани източници:

1. Malenfant S., Margaillan G., Edwin Loehr J. et a. The Emergence of New Therapeutic Targets in Pulmonary Arterial Hypertension. From Now to the Near Future. Expert Rev Resp Med. 2013;7(1):43-55 www.medscape.com/viewarticle/778724_2

2. Rubin L., Pulido T., Channick R. et al. Effect of macitentan on morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension (PAH): results from the SERAPHIN Trial. Chest 2012; 142(4), 1026A-1026A http://journal.publications.chestnet.org/article.aspx?articleid=1376948

3. Simonneau G., Torbicki A., Hoeper M. et al. Selexipag: an oral, selective prostacyclin receptor agonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Eur. Respir. J. 2012; 40(4), 874-880 http://erj.ersjournals.com/content/40/4/874.abstract

4. Ghofrani H-A., Galie N., Grimminger F. et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013; 369:330-340 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1209655

5. Ghofrani H-A., D`Armini A., Grimminger F. et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2013; 369:319-29 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1209657