Dapagliflozin като добавена към metformin терапия при пациенти с диабет тип 2



01/11/2014

Стратегията при избор на глюкозо-понижаващо средство за контрол на диабет тип 2 (ДТ2) има за цел да балансира между ефикасност, безопасност, толеранс и странични ефекти, особено наддаване на тегло и повишен риск за хипогликемия. Въпреки наличието на различни групи антидиабетни лекарствени средства, все още голям брой пациенти с ДТ2 не могат да постигат оптимален гликемичен контрол.

Първата стъпка във фармакологичната терапия при ДТ2 е metformin плюс промяна в начина на живот. Metformin обикновено е ефективен като първоначална монотерапия, но прогресията на заболяването налага включването на допълнителни глюкозо-понижаващи средства, които има допълващ механизъм на действие, с цел да се постигне и поддържа по-дългосрочно прицелното ниво на гликирания хемоглобин (HbA1c) - стъпаловиден подход.

С влошаването на функцията на бета-клетките, изборът на допълнителен медикамент става все по-трудно:

- сулфонилурейните препарати (СУП), които са инсулинови секретагози, и екзогеннният инсулин водят до увеличаване на телесното тегло и риск за хипогликемия, включително тежки епизоди, които изискват чужда намеса за овладяването им и прилагането на глюкагон и/или на глюкоза

- тиазолидиндионите също предизвикват наддаване на тегло и задръжка на течности и са противопоказани при пациенти със сърдечна недостатъчност (СН); свързват се и с повишен риск за костни фрактури

- приложението на алфа-глюкозидазни инхибитори е ограничено от техните нежелани стомашночревни ефекти, което води до намален комплайънс

- дипептидил пептидаза-4 инхибиторите (DPP-4i) и рецепторните агонисти на глюкагоно-подобния пептид-1 (GLP-1 RA) не водят до повишаване на телесното тегло (GLP-1 RA се свързват със загуба на тегло) или до риск за хипогликемия, но са необходими допълнителни данни за дългосрочното им приложение

Търсенето на нови медикаменти се насочи към лекарствени средства за гликемичен контрол, които не са директно насочени към инсулинозависими механизми. Натриево-глюкозният ко-транспортер 2 (SGLT2), локализиран основно в сегмент S1 на проксималните тубули на бъбречния нефрон, реабсорбира по-голямата част от филтрираната през гломерула глюкоза.

Dapagliflozin* е мощен, селективен и обратим инхибитор на SGLT2. Свързването на dapagliflozin със SGLT2 инхибира бъбречната реабсорбция на глюкоза, увеличава нейната уринна екскреция и намалява плазмените й нива по независим от бета-клетъчната функция или от инсулиновата резистентност механизъм.

SGLT2 инхибиторът dapagliflozin може да понижава ефективно нивата на кръвната глюкоза при пациентите с ДТ2, без да увеличава риска за хипогликемия.

Коригирането на хипергликемията per se и на свързаната с нея глюкотоксичност за инсулин-секретиращите бета-клетки води до подобряване на контрола на ДТ2 и евентуално - до забавяне на прогресията на заболяването.

Наред с това, dapagliflozin води до редукция на теглото в резултат на устойчивата загуба на калории (повишената екскреция на глюкоза) и/или на осмотичната диуреза. Освен диуретично действие (което води до понижаване на артериалното налягане), този медикамент има и урикозурично действие. Тeзи ефекти могат да бъдат от допълнителна полза при пациентите с ДТ2, които имат комбинирани метаболитни нарушения, свързани със затлъстяването и инсулиновата резистентност (метаболитeн синдром).

Dapagliflozin при пациенти с ДТ2, които не могат да постигнат достатъчен контрол с metformin - сравнение с плацебо

Bailey и сътр. са изследвали профила на ефикасност и безопасност на dapagliflozin във фаза 3 многоцентрово, двойно-сляпо, паралелно-групово, плацебо-контролирано проучване при 546 пациенти от Северна и Южна Америка (повечето от европеиден произход) на възраст 18-77 години с ДТ2, HbA1c 7-10%, концентрация на С-пептид =/>0.34 nmol/l, индекс на телесна маса 1500 mg дневно за период от поне 8 седмици) не са постигнали добър гликемичен контрол (1).

Пациентите са разделени в следните четири групи, като към metformin са добавени съответно: dapagliflozin 2.5 mg (n=137); dapagliflozin 5 mg (n=137); dapagliflozin 10 mg (n=135) или плацебо (n=137) перорално веднъж дневно.

По време на проучването, болните са спазвали диета и физически режим според указанията на American Diabetes Association. Стойностите на кръвната глюкоза са измервани между 4 и 24 седмица от изследването. Към терапията са добавяни pioglitazone или acarbose при стойности на плазмената глюкоза на гладно (FPG) както следва: >15 mmol/l (за периода 4-8 седмица); 13.3 mmol/l (за периода 8-12 седмица); 11.1 mmol/l (за периода 12-24 седмица).

Първичен проследяван показател е промяната в HbA1c на 24-ата седмица, спрямо изходните стойности. Вторични проследявани показатели са били: промените в стойностите на FPG и телесното тегло на 24 седмица; промени в нивата на FPG в края на първата седмица; процент пациенти, постигнали терапевтичен гликемичен отговор (HbA1c 9%.

По отношение на телесно тегло е била проследена промяната в проценти в сравнение с изходното ниво, както и делът на пациентите, постигнали загуба на =/>5% от изходното си тегло.

Проучването са завършили 88% от пациентите, като най-честите причини за преустановяване на терапията са били отказ от информираното съгласие или невъзможност за проследяване поради загуба на координатите.

Резултатите показват, че на 24 седмица намалението на HbA1c е било сигнификантно по-значимо в групите с dapagliflozin, отколкото в контролната плацебо група. Средната промяна е била съответно: -0.67% (dapagliflozin 2.5 mg); -0.70% (dapagliflozin 5 mg); -0.84% (dapagliflozin 10 mg); -0.3% (плацебо) (р<0.0001).

Повече пациенти в групите с dapagliflozin (33-40.6%) са постигнали терапевтичен отговор (HbA1c <7.0%) на 24 седмица, в сравнение с плацебо групата (25.9%), като разликата е сигнификантна при дозировките на dapagliflozin 5 и 10 mg.

При болните с изходни стойности на HbA1c =/>9.0%, в края на изследването e отчетено по-значимо намаление на HbA1c, в сравнение с плацебо групата, като разликите са сигнификантни при дозировки на dapagliflozin 5 и 10 mg (0.84% и 0.78%).

Разлика в намалението на стойностите на плазмената глюкоза на гладно е отчетено още през първата седмица от терапията при дозировки на dapagliflozin 5 и 10 mg, в сравнение с плацебо, като в края на проучването тази разлика е сигнификантна и за трите дози на медикамента (-0.99 до -1.3 mmol/l), в сравнение с плацебо групата (-0.33 mmol/l).

Намаление на телесното тегло е наблюдавано още в началото на проучването, като на 24 седмица то е било сигнификантно и за трите дозировки dapagliflozin (съответно -2.2, -3.0 и -2.9 kg), в сравнение с плацебо (-0.9 kg).

Редукция на телесното тегло =/>5%, в сравнение с плацебо, е имало съответно при: 18.1% (dapagliflozin 2.5 mg); 19.5% (dapagliflozin 5 mg) и 22.1% (dapagliflozin 10 mg). Сходни промени са отчетени и в средната промяната на обиколката на талията: -1.7 cm (dapagliflozin 2.5 mg); -2.7% (dapagliflozin 5 mg); -2.5 cm (dapagliflozin 10 mg), в сравнение с -1.3 cm в плацебо групата. Тези данни показват, че първоначалната редукция на тегло, постигната в трите групи на терапия със SGLT2 инхибитора, може да се дължи на повишената осмотична диуреза, но ефектът след това е свързан с реална загуба на мастна тъкан.

Уринната екскреция на глюкоза се е повишила и в трите групи с dapagliflozin, но не и в плацебо групата. Средната промяна на съотношението глюкоза/креатинин в урината спрямо началото на проучването е било между 10.8 и 32.2 g (в групите с dapagliflozin) срещу 0.7 g в плацебо групата при непроменени стойности на креатинина.

Проучването е удължено за допълнителен период от 78 седмици (общо 102 седмици) с цел да се проследи дългосрочната ефикасност и безопасност на dapagliflozin (2). От първоначално рандомизираните 546 болни, 476 (87.2%) са продължили участието в изследването, като 339 (71.2%) са го завършили. Допълнителният период от 78 седмици са завършили по-малко пациенти в плацебо групата (63.5%), най-вече поради липса на ефект от терапията (23.5%). За групите с dapagliflozin 2.5, 5 и 10 mg, терапията са преустановили съответно 13.3, 13.9 и 7.6%.

Средните изходните стойности на HbA1c на всички рандомизирани 546 пациенти са били 8.06%. В края на 102-та седмица, промените в HbA1c са били съответно -0.48%, -0.58% и 0.78% за групите с dapagliflozin 2.5, 5 и 10 mg, в сравнение с +0.02% за контролната плацебо група.

Намалението на стойностите на HbA1c при dapagliflozin е било доза-зависимо и статистически значими спрямо плацебо на 102-ата седмица. Процентът пациенти, постигнал HbA1c <7% в групите с dapagliflozin 2.5, 5 и 10 mg, е бил съответно 20.7, 26.4 и 31.5%, а за контролната плацебо група - 15.4%, като разликите са сигнификантни при дозировки на dapagliflozin от 5 и 10 mg.

Промените в стойностите на FPG са били сходни. За групите с dapagliflozin 2, 5 и 10 mg те са били намалени съответно с -1.07 mmol/l, -1.47 mmol/l и -1.36 mmol/l, a за контролната плацебо група -0.58 mmol/l. Разликите спрямо плацебо са сигнификантни за дозировките на dapagliflozin от 5 mg (р<0.0003) и 10 mg (р<0.0012).

Значимо и доза-зависимо повишение на съотношението глюкоза/креатинин в урината е имало в групите с dapagliflozin, което се е запазило за целия период на наблюдение от 102 седмици.

Средното намаление в телесното тегло спрямо изходните стойности (след изключване на данните при добавяне на друг медикамент) в групите с dapagliflozin е било между -2.16 и -3.38 kg, а за контролната плацебо група -0.67 kg.

При включване на данните за пациенти, които са приемали и pioglitazone, в групите с dаpagliflozin е отчетено намаление на телесното тегло от -1.1 до -1.74 kg (за dapagliflozin), но увеличение в контролната плацебо група с +1.36 kg, като разликите на 102 седмица са сигнификантни.

Обобщените данни за нежеланите странични ефекти за първоначалния (24-седмичен период) и окончателния (102-седмичен период) показват липса на тежки епизоди на хипогликемия, налагаща помощ поради значими промени в съзнанието или поведението, или намаление на стойностите на кръвната глюкоза <3 mmol/l.

Случаите на хипогликемия са били редки и в лека степен, като честотата им е била сходна между групите с dapagliflozin (2-4%) и плацебо (3%). Не се е наложило преустановяване на терапията в нито една група поради хипогликемия.

Признаци и симптоми на инфекции на долните пикочни пътища е била сходна във всички групи (включително в тази на плацебо) на 24 седмица, като не са наблюдавани случаи на пиелонефрит.

До края на 102 седмица (удължения период от 78 седмици) е регистрирана по-висока честота на уринарни инфекции при лекуваните с dapagliflozin 2.5 mg - 8%, 5 mg - 8.8% и 10 mg - 13.3% (8.0-13.3%) спрямо 8% при контролите.

Честотата на генитални инфекции е била по-висока в групите с dapagliflozin, отколкото в плацебо групата (на 24 седмица - съответно 8-13% спрямо 5%; на 102 седмица - 11.7-14.6% спрямо 5.1% при контролите), като те са били с лека и средна тежест и не са наложили преустановяване на терапията с изключение на един случай при прием на доза dapagliflozin 5 mg.

Честотата на урогениталните инфекции е била по-висока при жените, отколкото при мъжете, като повечето от случаите са възникнали през първите 24 седмици.

Промените в серумните електролити са били леки и са регистрирани във всички изследвани групи. Промените в серумния натрий и калий спрямо изходните стойности, са били редки и преходни. Не е отчетена промяна в бъбречната функция, включително концентрацията на серумен креатинин.

В групите с dapagliflozin е отчетено малко и доза-зависимо повишение на урейния азот в кръвта и хематокрита, което се обяснява с диуретичния ефект на медикамента. Не са установени значими промени в серумните липиди, като в сравнение с плацебо, в групите с dapagliflozin е имало повишение на HDL с 1.8-4.4% и намаление на триглицеридите (-2.4 до-6.2%).

Стойностите на артериалното налягане са измервани като част от оценката на безопасността на медикамента, като пациентите с артериална хипертония са получавали стандартна терапия с антихипертензивни медикаменти. В групите с dapagliflozin е отчетено намаление на систолното и диастолното налягане при липса на случаи на ортостатична хипотония.

От болните с артериална хипертония, които не са постигнали препоръчителните прицелни стойности на артериалното налягане от <130/80 mmHg, на 24 седмица от терапията с dapagliflozin 29.5-37.5% са нормализирали стойностите на АН, в сравнение с 8.8% от пациентите в плацебо групата.

Dapagliflozin при пациенти с ДТ2, които не могат да постигнат достатъчен контрол с metformin - сравнение с glipizide

Дългосрочната ефикасност и безопасност на dapagliflozin при ДТ2 са доказани и в двугодишно проучване на Nauck и сътр. (3).

Изследването е рандомизирано, двойно-сляпо, паралелно-групово и активно контролирано, и има за цел да сравни ефектите на dapagliflozin (в комбинация с metformin) с тези на glipizide (в комбинация с metformin).

Включени са пациенти с ДТ2, които не са успели преди това да постигнат достатъчна степен на контрол с metformin, прилаган като монотерапия в доза =/>1500 mg (със среден HbA1c 7.72%). Те са били разделени в две групи: добавяне на dapagliflozin (n=406) с начална доза 2.5 mg или glipizide (n=408) с начална доза 5 mg. Дозировките на медикаментите са титрирани според толерантността и гликемичния отговор до максимални дози от 10 mg и 20 mg съответно дневно.

Първичен показател за краен изход са били промените в HbA1c спрямо изходните стойности, а вторични показатели - промяна в телесното тегло, процент пациенти с хипогликемия, процент участници с редукция на телесното тегло >5% в края на проучването.

Показатели за толеранс и безопасност на 104 седмица са били: суспектни данни за вулвовагинит, баланит и други генитални инфекции (без полово предавани болести); инфекции на уринарния тракт.

Резултатите показват, че dapagliflozin е еднакво ефективен с glipizide по отношение на първичния показател за краен изход на 52-та седмица - намаление на HbA1c с -0.52%. Този ефект за dapagliflozin се е задържал и до 102 седмица (-0.32%), но е намалял за glipizide (-0.14%) - разлика от 0.18%, която е сигнификантна.

Подобни са били и разликите по отношение на FPG към 102 седмица - докато ефектът на dapagliflozin се е запазил (-1.12 mmol/l), този на glipizide е намалял (-0.68 mmol/l), което е довело до разлика от 0.44 mmol/l между двете групи. По отношение на телесното тегло, на 102 седмица в групата с dapagliflozin е отчетено намаление с -3.7 kg, а в групата с glipizide - повишение с +1.36 kg (разлика от 5.06 kg).

Сравнението между dapagliflozin с glipizide при пациенти с ДТ2 с незадоволителен гликемичен контрол на терапия с metformin, показва че приложението на dapagliflozin е свързано с дългосрочна ефикасност по отношение на контрола на HbA1c, трайна редукция на телесното тегло, намаление на систолното артериално налягане и 10 пъти по-ниска честота на епизоди на хипогликемия - 4.2% спрямо съответно 45.8% при прием на СУП.

В групата с dapagliflozin е имало повече случаи на вулвовагинит, баланит и други генитални инфекции (14.8% спрямо съответно 2.9%) и данни за уринарни инфекции (13.5% спрямо съответно 9.1%), като повечето епизоди са били с лека или умерена тежест, развили са се през първата година от терапията и са се повлияли от стандартно лечение. Гениталните инфекции са били по-чести при жените (предимно вагинални) отколкото при мъжете.

Приложението на dapagliflozin е било свързано с по-малко намаление в изходната скорост на гломерулна филтрация (GFR), отколкото лечението със СУП - съответно -0.4 спрямо -2.7 ml/min/1.73 m2.

Наличните данни сочат, че дапаглифлозин е ефикасна възможност за допълваща метформин перорална антидиабетна терапия при пациенти с ДТ2, които не могат да постигнат достатъчен контрол с метформин, като тази стратегия за двойна терапия води до трайна редукция на HbA1c (данни от двугодишно проследяване), FPG и телесното тегло, без да води до повишена честота на хипогликемия.

Добяването на дапаглифлозин към метформин като алтернатива на СУП (глипизид) не остъпва по краткосрочна ефикасност за понижаване на HbA1c (за 24 седмици), като има по-траен дългосрочен ефект (данни от пълни две години проследяване). Наред с това, дапаглифлозин превъзхожда СУП по отношение на 10 пъти по-ниска честота на хипогликемични епизоди и постигане на трайна загуба на телесното тегло.

Дапаглифлозин има допълващ метформин механизъм на действие при пациентите с ДТ2 като за разлика от инсулиновите секретагози не води до стимулиране на функцията на бета-клетките, до повишаване на ендогенната секреция на инсулин и на свързаните с това нежелани странични ефекти като покачване на теглото, повишена честота на хипогликемия, включително на тежки епизоди, и вероятно - и до по-бързо изтощаване на бета-клетките. (ИТ)

* dapagliflozin (Forxiga® на AstraZeneca) е регистриран в България (www.bda.bg).

Допълнителна информация за този продукт: www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/002322/WC500136025.pdf

Използвани източници:

1. Bailey C., Gross J., Pieters A. et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 20120; 375: 2223-2233 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(10)60407-2/abstract

2. Bailey C., Gross J., Hennicken D. et al. Dapagliflozin add-on to metformin in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin: a randomized, double-blind, placebo-controlled 102-week trial. BMC Medicine 2013; 11: 43 www.biomedcentral.com/1741-7015/11/43

3. Nauck M., Prato S., Rohwedder K. et al. Long-term efficacy and safety of add-on dapagliflozin vs add-on glipizide in patients with T2DM inadequately controlled with metformin: 2-year results 40-LB ADA 2011 Study-4 Poster.qxp:Layout 2 20/6/11