Терапия на псориазис с биологични средства



01/09/2014

Psoriasis vulgaris е хронично, имунно-медиирано възпалително заболяване, което най-често се изявява с рязко ограничени еритемни плаки, покрити със сребристо-бели люспи (плакатна форма). Кожните изменения са локализирани най-често симетрично върху екстензорни повърхности на тялото. Те могат да бъдат сърбящи, а често и болезнени, което се отразява негативно на качеството на живота на пациентите.

Псориазисът е едно от най-често срещаните дерматологични заболявания, като 25-30% от случаите имат и ставно засягане - псориатичен артрит (серонегативен олигоартрит, полиартрит, сакроилеит или arthritis mutilans - деформация и разрушаване на дисталните стави), което, в най-тежките си форми, може да доведе до инвалидизиране.

Локализираните форми на болестта се контролират с приложението на локални средства (топикални кортикостероиди, калциневринови инхибитори, ретиноиди, аналози на витамин D), докато умерено тежките и тежките форми често налагат системно лечение ( имуносупресори, фототерапия или биологични средства).

Поради честотата на псориазиса, както и заболеваемостта, асоциирана с активното заболяване, изследователите продължават да изучават патогенезата на болестта и да разработват нови таргетни терапии. Може би едно от най-обещаващите нови постижения е разкриването на ролята на Th17 CD4+ T-клетките и на един от техните цитокини - интерлевкин (IL)-17, в патофизиологията и прогресията на заболяването (1).

Имунопатогенеза на псориазиса

Въпреки че клиниката на псориазиса е добре описана от векове, имунопатогенезата му бе изяснена едва през последните няколко години. Първоначално вниманието е било насочено върху епидермиса и върху абнормностите на кератиноцитите.

Но в клинични проучвания, оценяващи ефикасността на cyclosporine, който е насочен срещу T-лимфоцитите, при пациентите с псориатичен артрит е наблюдавано позитивно повлияване и на кожните лезии.

На базата на тези изпитвания е създадена хипотезата, че псориазисът може да бъде имунно-медиирано заболяване. В подкрепа на това е и фактът, че в кожните биопсии от псориатичните лезии се установяват активирани клетки на възпалението.

Връзката между имунния отговор и промените в кератиноцитите е установена, когато изследователите са забелязали, че в псориатичните лезии се експресират високи нива на активиран сигнален трансдукционен протеин, наречен STAT-3 (signal transducer and activator of transcription-3), който е характерен и за епителните карциноми. На този етап вече е било известно, че цитокините, взаимодействащи с IL-17, са важни регулатори на STAT-3.

В няколко клинични изпитвания, сравняващи биопсиите от псориатични лезии с тези от здрава кожа, е установено, че в лезиите има повишена експресия на mRNA на ключови цитокини, включително IL-17A, IL-17F, IL-20 и IL-22 (които имат директен ефект върху кератиноцитите), както и на IL-23.

Геномни изследвания асоциират риска за псориазис с варианти на генните локуси за IL-12 и IL-23 рецепторите, които участват в активацията на Th17-пътя oт патогенезата на псориазиса.

Th17 CD4+ T-клетките и теорията за дерегулацията на цитокините поставят под съмнение най-разпространеното схващане в миналото, че псориазисът е предимно Th1-медиирано заболяване.

Откакто е открита и поради важната й роля в продукция на ключови цитокини (IL-17A, IL-17F, IL-22 и IL-21), Th17-клетката (и по-специално нейната дисрегулация) се приема за ключов компонент при развитието на автоимунни заболявания като множествена склероза, възпалителни чревни заболявания (болест на Крон), системен lupus erythematosis и ревматоиден артрит (2).

Настоящият модел на псориазиса се базира на тези находки и на схващането, че дисрегулацията на вродения и на придобития имунитет води до възникване на лезиите.

Според него, неизвестен антиген или тригер от околната среда активира клетките „естествени убийци“ (natural killer - NK), плазмацитоидните дендритни клетки и макрофагите да продуцират тумор некротичен фактор (tumor necrotic factor - TNF)-alpha, интерлевкин (interleukin- IL)-1beta, интерферон (interferon - IFN)-alpha и IL-6 при хората с генетична предиспозиция. Те, от своя страна, стимулират секрецията на IL-12 и IL-23 от локалните миелоидни дендритни клетки.

Докато IL-12 стимулира продукцията на Th1-клетки, IL-23 (съставен от две белтъчни субединици - IL-23p19 и IL-12p40) изглежда е ключовият цитокин, участващ в диференциацията и стабилизацията на Th17-клетките.

Диференцираните Th17-клетки могат да мигрират обратно в епидермиса (под контрола на alpha1beta1 интегрин) и впоследствие да продуцират IL-22 и шест различни IL-17 цитокини (IL-17A-F).

Повишението на нивата на тези циркулиращи цитокини, с посредничеството на STAT-3 сигналния протеин, индуцира кератиноцитния отговор, заедно с повишаване на продукцията на други важни цитокини, включително CC хемокинния лиганд (CCL-20), CXCL1, CXCL3, CXCL5, CXCL5 и CXCL8.

Смята се, че крайният резултат е понижена матурация и повишена пролиферация на кератиноцитите, както и съдова пролиферация, които са най-характерните особености на псориазиса.

Доказването на ролята на IL-23/Th17 пътя при псориазиса е резултат от успешното приложение на специфична таргетна биологична терапия, насочена срещу участващите в него цитокини, при лечението на псориазис. Заболяването позволява лесна оценка на ефикасността на лечението, тъй като клиничният отговор към терапията може да бъде оценен визуално и в повечето случаи неинвазивно.

PASI (Psoriasis Area and Severity Index) е показател, който комбинира обхващането от патологичния процес на четири области на тялото (глава, трункус, горни и долни крайници) и тежестта на еритема, индурацията (дебелината на плаките) и на десквамацията, за да се изчисли скор от 0 до 72.

Той е най-често използваният показател за ефективност на терапията при псориазис, като PASI75, означава намаляване със 75% на PASI скора с времето. Показателят е от полза и за визуално количествено определяне на ефикасността на биологичните терапии и е помогнал при демонстриране на ролята на IL-23/Th17 пътя в имунопатогенезата на псориазиса.

Инхибиторите на TNF-alpha, включително etanercept, аdalimumab и infliximab***, са най-често прилаганата таргетна терапия при пациентите с умерено тежък до тежък плакатен псориазис и/или псориатричен артрит.

Те са група биологични средства, които въпреки различията си по отношение на структура, епитопи, плазмен полуживот, способност за клетъчна лиза in vitro и дозиране, притежават сходен механизъм на действие: имат способността да свързват както разтворими, така и трансмембранни молекули TNF- alpha, като по този начин предотвратяват взаимодействието им с TNF- alpha рецепторите на повърхността на таргетните клетки.

Успешното използване на TNF- alpha инхибиторите (анти-TNF- alpha биологичните средства) за блокиране на имунопатогенезата на заболяването е провокирало допълнителни проучвания с други биологични средства.

Ustekinumab e човешко моноклонално антитяло, което свързва специфично p40 субединицата на IL-12 и IL-23 (анти IL-12/IL-23 p40), предотвратявайки по този начин тяхното взаимодействие с клетъчните рецептори, и оттук диференциацията на Т-клеките към Th1 и Th17 и секрецията на проинфламаторни цитокини. Това биологично средство също е одобрено за лечение на пациенти със средно тежък до тежък плакатен псориазис.

Във фаза III проучване е установено, че 67 и 76% от пациентите, които са лекувани с ustekinumab в дози съответно 45 или 90 mg за период от 12 седмици, са постигнали PASI75, в сравнение с 4% при плацебо-групата.

В допълнителни изпитвания, съпоставящи насочените срещу TNF-alpha терапии (в случая etanercept) с ustekinumab, е установено, че ustekinumab превъзхожда по ефикасност etanercept.

Към настоящия момент за лечение на псориазис и псориатичен артрит се използват следните биологични средства: adalimumab, etanercept, infliximab и ustekinumab, като за лечение на активен псориатричен артрит е одобрен и TNF-alpha инхибиторът/антагонистът golimumab.

Експериментални медикаменти

Клиничната ефикасност и безопасност на три различни антитела, блокиращи взаимодействието между IL-17 и неговия рецептор при пациенти с умерено тежък до тежък плакатен псориазис - brodalumab, ixekizumab и secukinumab, продължават да се изследват в клинични проучвания, като данните от тях се обобщени в статия, публикувана в списание Expert Reviews of Clinical Immunology (1).

Brodalumab е човешко моноклонално антитяло, което се инжектира подкожно и е насочено срещу IL-17 рецептора (IL-17RA), като инхибира свързването към него на няколко IL-17 цитокини, включително IL-17A, IL-17C, IL-17F, IL17 E и IL-17A/F.

В първоначалното фаза I изпитване brodalumab 700 mg е бил приложен на 10 пациенти, при които е регистрирано клинично значимо подобрение след шест седмици. Установен е и позитивен ефект върху няколко хистопатологични показатели.

Следващото фаза II, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване е проведено при 198 болни с умерено тежък до тежък плакатен псориазис, от които 188 са достигнали до оценката на 16-ата седмица. Участниците са рандомизирани да получават плацебо, brodalumab всяка седмица в дози от 70, 140 или 210 mg или веднъж месечно в доза от 280 mg. Първичният показател за ефективност е процентното подобрение на PASI на 12-ата седмица.

Получените на 12-ата седмица данни за ефикасност сочат, че средният PASI се е подобрил с 16, 45, 85.9, 86.3 и 76% респективно при получавалите плацебо и при приемалите медикамента в дози от 70, 140, 210 и 280 mg. При всички терапевтични групи е регистрирано статистически значимо подобрение на PASI на 12-ата седмица, с позитивен ефект върху вида на лезиите още на втората седмица.

Важно да се подчертае, че много висока степен на терапевтичен отговор, включително 90 и 100% подобрение на PASI (100% съответства на пълно изчезване на лезиите) е настъпила при повече от половината от участниците, приемащи по-високите дози на медикамента. Taкава честота на високостепенен отговор не е наблюдавана досега при приложението на други средства за лечението на псориазис.

Най-често докладваните странични ефекти по време на проучването са били инфекции на горните дихателни пътища, артралгия, назофарингит и реакции на инжекционното място. Само при един участник се е наложило прекратяване на терапията с brodalumab поради леко изразена уртикария. Имало е и два случая на асимптомна неутропения, като и при двамата пациенти хематологичните показатели са се нормализирали след прекратяване на лечението.

Ixekizumab е хуманизирано IgG4 моноклонално антитяло за подкожно приложение, което е насочено срещу IL-17A цитокина. Във фаза II, двойно-сляпо, мултицентърно рандомизирано проучване 142 пациенти с умерено тежък до тежък плакатен псориазис са рандомизирани да получават плацебо или ixekizumab в дози 10, 23, 75 или 150 mg, които са били прилагани на седмици 0, 2, 4, 8, 12 и 16.

Първичният показател за ефективност е бил процентът на пациентите, които са имали подобрение с =/>75% на изходния PASI (PASI75) на 12-ата седмица. Подобно на изпитването с brodalumab, честотата на изключително високостепенен терапевтичен отговор е била значителна.

Като вторичен показател за ефективност е оценено подобрението в качеството на живот - понижение на средния Dermatology Quality of Life Index**** е наблюдавано още на осмата седмица и се е задържало до 16-ата седмица. Също така, при пациентите с псориатичен артрит клинично значимо подобрение е регистрирано при приемащите 150 mg ixekizumab.

По време на проучването не са настъпили сериозни нежелани събития при лекуваните пациенти, най-честите странични ефекти, подобно на brodalumab, са били назофарингит, инфекции на горните дихателни пътища, реакции на инжекционното място и главоболие. Асимптомна неутропения е настъпила при двама от лекуваните с ixekizumab. В момента се планират фаза III проучвания с ixekizumab.

Secukinumab е човешко моноклонално IgG1 антитяло, насочено срещу IL-17A. В първоначалното проучване с антитялото то е приложено чрез интравенозна инфузия в доза от 3 mg/kg. Участниците са били 36 и терапевтичен ефект е наблюдаван още на четвъртата седмица.

В следващото фаза II плацебо-контролирано, рандомизирано, двойно-сляпо, паралелно-групово проучване 404 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:2:2:1 да получават субкутанно secukinumab в доза от 150 mg - в еднократна доза, в месечна доза, или по схема (седмици 0, 1, 2 и 4), или плацебо.

На 12-ата седмица при 10.6, 42, 54.5 и 1.5% от участниците, лекувани съответно с еднократна доза, месечна доза, по схема (седмици 0, 1, 2 и 4) или приемали плацебо е бил постигнaт PASI 75.

Най-често докладваните странични събития са били назофарингит, главоболие и влошаване на псориазиса. Инфекциите са били леки или умерени по тежест. Само пет пациента са прекратили участието си в проучването поради сериозни нежелани реакции, включително двама с еритродермичен псориазис.

След 12-ата седмица, пациентите, които са постигнали PASI 75, са рандомизирани отново на две групи - фиксирано лечение (150 mg на седмици 12 и 24) или терапия при настъпване на рецидив (secukinumab 150 mg, приложен в началото на рецидива, дефиниран като загуба на една трета от максимално постигнатото подобрение на PASI).

В момента се провежда фаза III проучване, сравняващо secukinumab 150 и 300 mg, инжектиран подкожно, с плацебо.

Резултатите от клиничните проучвания с блокерите на IL-17 са окуражаващи. Базирайки се на данните от фаза II изпитвания, приложението на инхибитори на IL-17 е асоциирано не само с подобрена ефикасност, но и с по-бързо постигане на терапевтичен ефект.

Чрез фаза III проучванията ще се направи опит за оценка на дългосрочните ефективност и безопасност при по-голяма популация от пациенти и ако резултатите са позитивни (след одобрението им) те ще се превърнат в нова терапевтична възможност за пациентите с умерено тежък до тежък плакатен псориазис. Данните ще разкрият и дали тази група медикаменти са ефективни при псориатичен артрит, за който терапевтичните алтернативи са ограничени.

Надеждата е, че блокирането на цитокин от Th17 пътя ще осигури максимално предимство при нисък рисков профил. Фаза III изпитванията с блокери на IL-17, под влияние предимно на известните рискове на TNF-инхибиторите (инфекции, реактивиране на туберкулозата) и вероятно повишената честота на сериозни нежелани сърдечносъдови събития (MACE) в резултат на инхибирането на IL-12/23, имат много стриктни критерии за изключване.

Поради тази причина, участниците са по-здрави от общата популация на пациентите с псориазис. Това, от една страна, осигурява безопасността по време на разработване на медикаментите, но от друга - може да доведе до подценяване на рисковете от приложението на блокери на IL-17 при случаи, които имат рискови фактори за исхемична болест на сърцето (ИБС).

Оценката на съотношението полза/риск е предизвикателство за специалистите, лекуващи псориазис, тъй като по-голямата част от болните са с рискови фактори за ИБС. Въпреки че това не е повод за прекратяване на проучванията с този клас медикаменти, клиницистите ще трябва да вземат предвид несъответствието между участниците в изпитванията и общата популация с псориазис, преди решение за провеждане на терапия с блокери на IL-17, при условие, че те бъдат одобрени за приложение.

Докато данните за ефекта на блокерите на IL-17 при псориазис са окуражаващи, приложението им при болест на Crohn и при ревматоиден артрит не е съпроводено с позитивен терапевтичен отговор, което показва, че е необходимо да се изучат в по-големи детайли комплексните взаимодействия между различните имунни клетки и цитокини.

Форми на псориазис според тежестта на протичане:

Лека. Псориазис, ангажиращ по-малко от 10% от повърхността на кожата (BSA*<10%), или PASI**<10. Добър контрол с локални средства

Средно-тежка. Засягане на повече от 10% от повърхността на кожата (BSA>10%), но локалното лечение е приложимо

Средно-тежка до тежка. Засягане на повече от 10% от повърхността на кожата и липса на контрол с локални средства. BSA<10% или PASI<10, но с ангажиране на зони като глава, ръце, ходила и гениталии, с намаляване качеството на живот на болния.

Тежка форма. Засягане на повече от 20% от повърхността на кожата (BSA>20%) или PASI>20 и нужда от системно лечение. Засягане на 10-20% от кожната повърхност, но с намаляване качеството на живот на болния, или нестабилен (бързопрогресиращ) псориазис. (ЗВ)

* Body Surface Area - BSA

** Онлайн калкулатор на PASI http://pasi.corti.li

PASI се представя като цифрова стойност от 0 до 72, която отразява степента на еритем (Е), инфилтрация (I), десквамация (D) и площта на засягане (A) в четири области от човешкото тяло: глава (h), трункус (t), горни (u) и долни крайници (l).

Степента на еритем, инфилтрация и десквамация се оценява с точки от 0 до 4, а процентът на засегнатата площ се оценява с точки от 0 до 6. Тъй като главата, горните крайници, трункусът и долните крайници отговарят съответно на 10%, 20%, 30% и 40% от телесната повърхност, то PASI се изчислява по следната формула:

PASI = 0.1(Eh+Ih+Dh)Ah + 0.2(Eu+Iu+Du)Au + 0.3(Et+It+Dt)At + 0.4(El+Il+Dl)Al

Колкото по-висока е стойността на PASI, толкова по-тежко е състоянието. Терапевтичният ефект се измерва с процентно намаление на PASI. За постигане на клинично значим резултат от лечението с даден продукт в клинични проучвания най-често се цели намаление на PASI със 75% (PASI 75). Съществуват обаче убедителни доказателства, че редукцията на PASI с 50% (PASI 50) също се смята за клинично значима.

*** Etanercept е първият TNF- alpha антагонист, одобрен за лечение на пациенти със средно тежък до тежък плакатен псориазис и/или псориатичен артрит, ревматоиден артрит, ювенилен ревматоиден артрит и анкилозиращ спондилит. Той представлява рекомбинантен човешки димерен фузионен протеин, състоящ се от Fc-частта на IgG1 и екстрацелуларната (свързваща) част на TNF- alpha рецептор (TNFR2, p75).

Adalimumab e одобрен за лечение на псориазис, псориатичен артрит, ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит и болестта на Крон и е първото рекомбинантно човешко моноклонално IgG1-антитяло, което специфично свързва и неутрализира TNF- alpha.

Infliximab e одобрен за лечение на псориазис, псориатичен артрит, ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит и възпалителни ентеропатии и представлява химерно моноклонално антитяло, състоящо се от вариабилната част на миши и константната част на човешки IgG1- alpha.

**** Dermatology Life Quality Index - DLQI (www.dermatology.org.uk/quality/dlqi/quality-dlqi.html) - въпросник, с който се определя влиянието на дерматологичното заболяване и съответното му лечение върху качеството на живот на болния. Въпросникът включва 10 въпроса, които се попълват за около три минути от пациентите

Използвани източници:

1. Steven M., Champlain А., Gordon К. et al. Rationale and early clinical data on IL-17 blockade in psoriasis.

Expert Rev Clin Immunol. 2013;9 (7):677-682 www.expert-reviews.com/toc/eci/9/7

2. Ali F., Warren R. Psoriasis and susceptibility to other autoimmune diseases. An outline for the clinician. Expert Rev Clin Immunol. 2013;9 (2):99-101

3. Кадурина М., Василева С., Господинов Д. и сътр. Ръководство за лечение на псориазис

с биологични продукти на Българското дерматологично дружество 2013. Дерматология и венерология, 2013, LI, Suppl.1:15-39 www.bg-derm.org/wp-content/uploads/2013/06/02-Guideline-for-biologicals.pdf