Нови перспективи за пациентките с HER2-позитивен рак на млечната жлеза



01/09/2014

Подкожна форма на стандартното лечение с trastuzumab

Подкожното приложение на trastuzumab 600 mg на всеки три седмици е добре толериран, ефикасен и предпочитан от пациентки с HER2-позитивен рак на гърдата начин на лечение, показаха резултатите от проучването PrefHer, публикувани в списание Lancet Oncology (1, 2).

Като основно предимство на новата подкожна лекарствена форма на медикамента Herceptin®*, в сравнение с интравенозната му инфузия, болните са посочили по-краткия период на апликация (до 5 минути в сравнение съответно с 30-90 минути).

През последното десетилетие в клиничната практика бяха въведени нови системни лекарствени средства за лечение на напреднал рак на гърдата. Създаването на таргетни терапии срещу заболяването доведе до подобряване на преживяемостта при ранен метастазирал карцином.

HER2 е тирозинкиназен транс-мембранен рецептор, чието физиологично значение е свързано с регулацията на клетъчния цикъл. Свръхекспресията на рецептора HER2 при злокачествените заболявания определя агресивен растеж и висока степен на малигненост на множество тумори като карцином на стомах и гърда.

Пациентките с карцином на гърдата, свръхекспресиращ рецептора за човешкия епидермален растежен фактор 2 (human epidermal growth factor receptor 2 - HER2) - HER2-позитивни, са 15-20% и са с доказано по-лоша прогноза спрямо тези с HER2-негативна болест.

В проучването PrefHer са включени жени на възраст >18 години с HER2-позитивен, хистологично потвърден, първичен инвазивен аденокарцином на млечната жлеза, без данни за резидуално, локално рецидивирало или метастатично заболяване след проведено оперативно лечение и химиотерапия (неоадювантна или адювантна) и изходна левокамерна фракция на изтласкване >55% преди първата доза trastuzumab. В изследването е било възможно провеждането на лъче- или хормонална терапия.

Пациентките са били разделени в групи да получават четири цикъла фиксирана подкожна доза trastuzumab 600 mg (SCT), последвани от четири цикъла стандартно интравенозно приложение на медикамента (IVT), или същата терапия, но в обратен ред. Рандомизацията е извършена на основата на de novo или non-de-novo интравенозно приложение на trastuzumab.

Първична крайна точка на изследването е бил процентът от болните, които са показали предпочитание към подкожната или интравенозната лекарствена форма на trastuzumab, оценени с интервю.

Участничките, които са имали две интервюта, са получили поне една апликация от подкожната и интравенозната форма. 124 пациентки са получили подкожна, последвана от интравенозна форма на trastuzumab, a други 124 - обратната последователност. В окончателния анализ са включени 117 случая от групата с първа подкожна апликация и 119 - от групата с първо интравенозно приложение.

Подкожно аплициране на trastuzumab са предпочели 216 пациентки (91.5%, р<0.0001); само 16 жени са посочили интравенозното приложение като по-удобно (6.8%), а четири (1.7%) не са имали предпочитания.

Регистрирани от лекарите нежелани странични ефекти е имало при 141 (от 242 пациентки, 58%) по време на периода с подкожното аплициране и при 105 (от 241 пациенти, 44%) по време на периода с интравенозно приложение. Най-честата нежелана странична реакция (трета степен) е била по-висока честота на грипна инфекция. Не са установени тежки (4-5 степен) лекарствено-свързани странични ефекти.

Подкожната форма на доставка на моноклоналното антитяло транс-тузумаб не отстъпва по ефикасност на интравенозното му приложение, като освен това е по-удобна за пациентките и е свързана с по-малко разходи, сочат данните и от предходното фаза 3 многоцентрово проучване HannaH. Според анализа, подкожното аплициране на trastuzumab като неоадювантна или адювантна терапия при сходен профил на безопасност (3).

В изследването са обхванати 596 пациентки с HER2 (+) стадий I-III локално авансирал или възпалителен рак на млечната жлеза, разделени в две групи: подкожно приложение на trastuzumab (n=297) или интравенозно приложение (n=299).

Неоадювантната терапия е осъществена на всеки три седмици в комбинация с химиотерапия (четири цикъла docetaxel, последвани от четири цикъла fluorouracil, epirubicin и cyclophosphamide). Интравенозната форма на медикамента е прилагана в натоварваща (8 mg/kg за 90 минути) и поддържаща (6 mg/kg за 30 минути) доза.

Продължителността на терапията е била една година и в двете рамена. Субкутанният trastuzumab е бил аплициран заедно с химиотерапия общо 8 цикъла преди хирургичната интервенция и след това самостоятелно още 10 цикъла. Тrastuzumab i.v. е бил приложен в натоварваща и след това в поддържаща доза в комбинация с химиотерапия общо 8 цикъла преди оперативната намеса и след това самостоятелно още 10 цикъла.

Резултатите показват, че патологичен пълен отговор (пПО)** е постигнат при 118 (45.4%) от групата с подкожно инжектиране и при 107 (40.7%) от участничките с интравенозно приложение на медикамента - разлика от 4.7% между двете групи, което доказва не по-ниската ефикасност (noninferiority) на подкожната форма.

Сходни между двете групи са били общият отговор към терапията (87.2 и 88.8% съответно), както и средното време за отговор (шест седмици и за двете групи).

Изводи за клиничната практика:

- новата лекарствена форма на trastuzumab за подкожно приложение се състои от фиксирана доза от 600 mg, която се прилага за около пет минути - значително по-бързо от интравенозната инфузия на медикамента (30-90 min)

- подкожната лекарствена форма на trastuzumab, прилагана като неоадювантна или адювантна терапия, не отстъпва по ефикасност за постигането на патологичен пълен отговор, в сравнение с интравенозното приложение, и има сходен профил на безопасност

- новата лекарствена форма на прицелното моноклонално анти-HER2 антитяло е предпочитана от пациентките, улеснява лечението и повишава комплайънса към терапията

Pertuzumab - за по-мощен терапевтичен ефект при метастазирало заболяване

Pertuzumab (Perjeta®)* е първият в класа инхибитори на димеризацията на HER2 - персонализиран лекарствен продукт, който се насочва към HER2 рецептора. Perjeta® и Herceptin® (trastuzumab) имат допълващи се механизми на действие и заедно гарантират по-мощно блокиране на сигналите на HER2, отколкото всеки един от тях самостоятелно.

Това двойно инхибиране на сигналния път на HER2 представлява подход от ново поколение при лечението на жените с метастазирал карцином на гърдата (mBC).

Лечението с Perjeta в проучването CLEOPATRA осигурява възможността да се направи повече за тези пациентки, удължавайки свободната от прогресия преживяемост (PFS) и общата преживяемост (OS) (4-6).

CLEOPATRA е международно, фаза III, рандомизирано, двойно сляпо, плацебо контролирано, клинично изпитване на trastuzumab плюс docetaxel ± pertuzumab, като лечение от първа линия при метастазирал или рецидивирал HER2 позитивен рак на млечната жлезa (4).

Лечението с pertuzumab в регистрационното проучване CLEOPATRA удължава PFS с 6.1 месеца и достига 18.5 месеца (HR 0.62; 95% CI = 0.51-0.75; p<0.001), което е безпрецедентно при пациенти с HER2 положителен mBC. PFS в рамото с trastuzumab плюс docetaxel е 12.4 месеца (5, 6).

Лечението с Perjeta осигурява също статистически и клинично значимо подобрение на общата преживяемост (OS) (HR 0.66; 95% CI = 0.52-0.84; p=0.0008) (5, 6).

При едногодишно допълнително проследяване, не се откриват доказателства за кумулативна токсичност, асоциирана с пертузумаб (4-6).

Извод за клиничната практика:

- комбинираното блокиране на HER2 в комбинация с химиотерапия, при използване на pertuzumab + trastuzumab + docetaxel, може да се приеме като стандарт за първа линия на лечение при HER2 позитивен метастазирал рак на гърдата

* Herceptin® (trastuzumab www.herceptin.com) и Perjeta® (рertuzumab) на фирма Roche са регистрирани в България

** pCR (pathologic complete response) - липса на остатъци от инвазивен и от in situ рак в гърдата и лимфните възли и е най-добрият прогностичен показател за благоприятни крайни резултати

Акроним на клинично проучване:

CLEOPATRA - CLinical Evaluation Of Pertuzumab And TRAstuzumab

За допълнителна информация:

Подкожно приложение на моноклонални антитела в онкологичната практика. MD, бр. 5, септември 2013

Trastuzumab - одобрен за HER2-позитивен стомашен карцином в Европа. MD, март 2010, бр. 2

Неоадювантна терапия с trastuzumab при локално напреднал рак на гърдата. MD, март 2010, бр. 2

Herceptin за адювантна терапия при ранен стадий на HER2 позитивен рак на гърдата. MD, март 2007, бр. 2

Използвани източници:

1. Pivot X., Gligorov J., Muller V. et al. Preference for subcutaneous or intravenous administration of trastuzumab in patients with HER2-positive early breast cancer (PrefHer): an open-label randomised study. Lancet Oncol 2013; 14 (10): 962-970 www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(13)70383-8/abstract

2. Stenger M. Subcutaneous trastuzumab a potential alternative to intravenous administration in breast cancer. Asco Post, 2013; 15 (4): Issue 3 www.ascopost.com/issues/february-15,-2013/subcutaneous-trastuzumab-a-potential-alternative-to-intravenous-administration-in-breast-cancer.aspx

3. Ismael G., Hegg R., Muehlbauer S. et al. Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I-III breast cancer (HannaH study): A phase 3, open-label, multicentre, randomized trial. Lancet Oncol 2012; 13: 869-878 www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(12)70329-7/abstract

4. Baselga J., Cortes J., Kim S. et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2012; 366:109-119

5. Swain S., Kim S., Cortes J. et al. Definitive overall survival (OS) analysis of CLEOPATRA: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study with pertuzumab (P), trastuzumab (T), and docetaxel (D) in patients (pts) with HER2-positive first-line (1L) metastatic breast cancer (MBC). Poster presentation at SABCS 2012, San Antonio, Texas, December 4-8, 2012. P5-18-26

6. Swain S, Kim S., Cortes J. et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA study): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2013;14(6):461-471 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4076842