Lercanidipine в лечението на артериалната хипертония



01/09/2014

Lercanidipine е ефективен антихипертензивен медикамент, с еднаква ефикасност при по-млади и по-възрастни, в присъствието на рискови фактори, като монотерапия или комбиниран с други антихипертензивни класове. Приложението му е свързано с протективни ефекти върху бъбреците, сърдечносъдовата система и други таргетни органи.

Благодарение на плавното си начало на действие, при прием на lercanidipine не се предизвиква рефлекторна тахикардия, а понижението на артериалното налягане (АН) е трайно.

Lercanidipine е добре поносим във всички възрастови групи. Честотата на оток около глезените (и съответно на преустановяване на терапията) при приема му е по-ниска в сравнение с останалите дихидропиридинови блокери на калциевите канали (ССВ) (1).

Въведение

Целта на препоръчваното поведение при артериална хипертония (АХ) е да понижи дългосрочния риск за сърдечносъдови усложения, чрез промяна в начина на живот, антихипертензивна медикаментозна терапия и лечение на съпътстващите състояния.

Добре известно е, че антихипертензивните медикаменти намаляват сърденосъдовата заболеваемост и смъртност - рискът за инсулт и миокарден инфаркт се понижава с 40% и 15%, съответно, при дълготрайна редукция на диастолното АН с 5-6 mmHg.

Петте основни антихипертензивни класа - диуретици, бета-блокери (ВВ), ССВ, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi) и ангиотензин-рецепторни блокери (ARB) - са със сходна ефективност при понижението на АН.

Затова изборът на един или друг клас се ръководи от особеностите на пациента (рисков профил, съпътстващи заболявания), поносимостта към медикаментите, цената на терапията и нарастващото разбиране за необходимостта от комбинирана терапия за постигане на прицелните нива на АН.

Калциеви антагонисти

ССВ са хетерогенна група антихипертензивни медикаменти, която включва фенилалкиламин - verapamil, бензотиазипин - diltiazem и дихидропиридини. При сравняване на ССВ с другите антихипертензивни класове е установено, че те имат еднакви с тях ефекти по отношение на повлияване на сърдечносъдовата смъртност и комбинирана заболеваемост и че ССВ редуцират в по-голяма степен рискът за инсулт при възрастни пациенти с изолирана систолна АХ (2).

ССВ са метаболитно неутрални и са предпочитан клас медикаменти за широк кръг от пациенти с АХ, включително тези в напреднала възраст, с изолирана систолна АХ, ангина пекторис, захарен диабет, периферно съдово заболяване, каротидна атеросклероза и бременност.

Дихидропиридините действат предимно като вазодилататори. Към първата им генерация спадат краткодействащите съединения (например nifedipine и felodipine), които предизвикват нежелана рефлекторна тахикардия (3).

Amlodipine е първият дихидропиридин от втора генерация с дълъг плазмен полуживот. Последната генерация дихидропиридини, към която спада и lercanidipine, се отличават с удължен рецепторен полуживот.

Фармакокинетика на lercanidipine

Плазменият полуживот на lercanidipine е 8-10 часа, но това не съответства на продължителността на антихипертензивната му активнот. Благодарение на своята липофилност и включването си в мембраните, медикаментът осигурява дълготраен ефект на рецепторно и мембранно ниво (4).

Метаболизира се през цитохром Р450 и, както при останалите ССВ, съществува потенциал за взаимодействието му с други медикаменти, които потенцират или инхибират тази ензимна система.

Фармакодинамика на lercanidipine

Lercanidipine 10 mg еднократно дневно осигурява гладък антихипертензивен ефект без неблагоприятни хемодинамични или симпатикови ефекти. Той е високо селективен към съдовата тъкан и осигурява гладкомускулна релаксация, свързвайки се компетитивно с калциевите канали от L-тип.

Lercanidipine е с висока липофилност и се съхранява в клетъчните мембрани, което обяснява плавното му начало на действие и продължителния релаксиращ ефект върху гладките мускули (5). Антихипертензивният му ефект се дължи основно на периферна вазодилатация (отделно се предизвиква и дилатация на коронарните артерии).

Lercanidipine има по-голяма съдова селективност и причинява по-малко негативни инотропни ефекти в сравнение с останалите ССВ, като lacidipine, amlodipine, felodipine и nitrendipine. Той не предизвиква значима рефлекторна тахикардия или други изяви на симпатикова активация.

В допълнение към антихипертензивната си активност lercanidipine притежава и нефропротективен ефект - дилатира както аферентната, така и еферентната бъбречна артериола (6).

Доказани за медикамента са също така и антиоксидантни ефекти, които благоприятстват вазодилатацията и намаляват оксидацията на липопротеините с ниска плътност (LDL).

Ефективност на lercanidipine

Доказателствата за ефикасността на медикамента са на базата на данни от повече от 20 000 пациенти с АХ - намалява систолното и диастолно АН с 19-26 mmHg и 13-15 mmHg, съответно, в рамките на три до шестмесечно лечение.

При сравнение с останалите антихипертензивни медикаменти lercanidipine, 10-20 mg дневно е с еквивалентна ефективност на amlodipine 10 mg, felodipine 10-20 mg, nifedipine със забавено освобождаване 40-80 mg или гастроинтестинална терапевтична система (GITS) 30-60 mg, atenolol 50-100 mg, captopril 50-100 mg, hydrochlorothiazide 12.5-25 mg, losartan 50-100 mg, telmisartan 80 mg и candesartan.

Lercanidipine в напреднала възраст

Медикаментът е ефективен при хипертоници в напреднала възраст. В проучване със 756 участници lercanidipine 10-20 mg дневно за осем седмици понижава в еднаква степен АН при тези над или под 65-годишна възраст (7).

Резултатите са потвърдени и от други проучвания в тази възрастова група, където се установява, че lercanidipine понижава значително систолното, диастолното и пулсовото АН.

Ефективността на lercanidipine 5-10 или 10-20 mg дневно в описаната популация се равнява на тази на lacidipine 2-4 mg, amlodipine 5-10 mg или nifedipine 30-60 mg. При възрастни лица с изолирана систолна АН, lercanidipine 10 mg и lacidipine 2 mg понижават в еднаква степен систолното АН след 16-седмично лечение - 24 mmHg и 22 mmHg, съответно (8).

Lercanidipine при съпътстващи заболявания

В обсервационно проучване с 32 345 участници е доказана ефективността от лечението (шест седмици) с lercanidipine, когато АХ е придружена от съпътстващи заболявания, като дислипидемия, диабет, исхемична болест на сърцето и сърдечна недостатъчност (9).

Други клинични изпитвания потвърждават тези резултати, добавят данни за благоприятно повлияване и при хипертоници със затлъстяване или пушачи и установяват, че общите ползи са по-големи там, където сърдечносъдовият риск е по-висок.

При пациенти с диабет тип 2, монотерапията с lercanidipine 10 или 20 mg дневно не повлиява неблагоприятно глюкозната хомеостаза, а при болни на терапия с ACEi и ВВ, но без добър контрол на АН, ако ВВ се замени с lercanidipine, се наблюдава както значително понижение на АН, така и на стойностите на гликирания хемоглобин.

На фона на хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) lercanidipine, добавен към ACEi или ARB, не води до влошаване на протеинурията. Напротив, има данни, че дългосрочното приложение (9-12 месеца) на медикамента намалява степента на албуминова екскреция при диабетици и хипертоници с микроалбуминурия в степен, еднаква с тази, постигната при приложение на ramipril (10).

В друго проучване с 203 участници с АХ и ХБЗ, на лечение с ACEi или ARB, добавянето на lercanidipine води до значително понижение на АН, холестерола и триглицеридите, увеличаване на клирънса на креатинина и редукция на протеинурията (11).

Мозъчна протекция с помощта на lercanidipine

Натрупаните до момента данни показват, че протективните ефекти на антихипертензивните медикаменти по отношение на съдовата деменция и когнитивните нарушения при хипертониците в напреднала възраст зависят от типа на използвания медикамент.

Малко са антихипертензивните медикаменти, за които са доказани нервно-протективни ефекти - отделни представители на инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим и ангиотензин-рецепторните блокери и два ССВ: lercanidipine и nitrendipine.

В проучване с различни антихипертензивни медикаменти при 378 лица в напреднала възраст със субективни нарушения в паметта, но без изявена деменция, след проведен мултивариабилен анализ се установява, че употребата на ССВ е свързана със значително подобрение в паметта, независимо от възрастта, пола, наличието на лезии на хиперинтензитет в бялото мозъчно вещество и площта на стената на каротидната артерия (12).

Ефективността на lercanidipine в областта на невропротекцията е доказана в проучване с 467 участници на възраст над 40 години, при които в рамките на шест месеца се прилага lercanidipine 10 mg дневно, като при неадекватен контрол на АН към терапията се включва doxazosin и дозата му се титрира.

Изходно и след шестия месец от лечението конгитивната функция се оценява чрез общоприет тест за тази цел - Mini-Mental State Examination (MMSE). Общо за изследваната популация АН намалява от 154/95 mmHg на 135/81 mmHg в края на проучването.

Наблюдава се значително подобрение в когнитивната функция - MMSE се повишава от 32.4 до 33.3 (p<0.0001). Интересно е да се отбележи, че пациентите с добър контрол на АН показват значително по-добри резултати на MMSE в сравнение с тези, при които контролът не е адекватен, т.е. подобрението на когнитивната функция е свързано с понижението на АН.

Поносимост и къмплайънс на пациента

Едно от основните условия за ефективност на антихипертензивната терапия е пациентът да съблюдава предписания му режим. От друга страна, определящ фактор за постигането на добър къмплайънс е липсата на странични ефекти от приеманите медикаменти.

В голям мета-анализ на 20 рандомизирани клинични проучвания, честотата на страничните ефекти при пациентите на терапия с lercanidipine 10-20 mg е само 11.8% в сравнение с 7% на фона на плацебо (14).

Повечето от страничните ефекти настъпват в рамките на първите четири седмици от терапията, като разликата между активното лечение и плацебо е минимална, когато lercanidipine се инициира в доза 10 mg и се титрира на по-късен етап. Тези нежелани ефекти включват зачервяване, оток на глезените, сърцебиене, главоболие, световъртеж и астения.

Поносимостта към lercanidipine е много добра както в контролираните, така и в неконтролираните клинични проучвания. Медикаментът не води до съществена промяна в сърдечната честота, а повечето от страничните ефекти са резултат от вазодилатацията, която настъпва в ранните фази на терапията.

По отношение на поносимостта lercanidipine се позиционира много добре в сравнение с останалите представители на ССВ, като amlodipine, felodipine и nifedipine GITS.

Отворено клинично проучване с 125 участници и първична крайна цел честота на нежелани реакции установи, че lercanidipine 10-20 mg дневно предизвиква значително по-рядко отоци, зачервяване, главоболие, обриви и замайване, когато заменя предшестващо лечение с amlodipine, felodipine, nitrendipine и nifedipine GITS (15).

Честотата на преустановяване на лечението на фона на lercanidipine е ниска и подобна на тази на фона на плацебо. По всяка вероятност това се дължи на добрата поносимост към медикамента - пациентите, отказващи да продължат лечението с медикамента, поради поява на периферни отоци, са значително по-малко при прием на lercanidipine в сравнение с amlodipine и nifedipine GITS.

Възможности за комбинирана терапия

При поне половината от пациентите с АХ се налага комбинирана антихипертензивна терапия за достигане до таргетните стойности на АН и благоприятно повлияване на сърдечносъдовия риск. Единствено ССВ могат да бъдат ефективно и безопасно комбинирани с всички от останалите четири класа антихипертензивни медикаменти.

А третата генерация ССВ, представител на която е lercanidipine, имат и допълнителното предимство на заобикаляне на някои от проблемите, свързани с приложението на останалите представители на ССВ, като неравномерно разпределен терапевтичен ефект, рефлекторна симпатикова активация и значително редуциране на страничните ефекти, свързани с вазодилатация.

Д-р Яна Симова, д.м.

Национална кардиологична болница

Използвани източници:

1. Borghi C. Lercanidipine in hypertension. Vasc Health Risk Manag. 2005; 1(3): 173-182 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1993952 и www.dovepress.com/vascular-health-and-risk-management-journal

2. ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) JAMA.2002;288:2981-97 http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=195626

3. Messerli FH. Calcium antagonists in hypertension: from hemodynamics to outcomes. Am J Hypertens.2002;15:94S-97S http://ajh.oxfordjournals.org/content/15/S4/94S.abstract

4. Bang LM, Chapman TM, Goa KL. Lercanidipine: a review of its efficacy in the management of hypertension. Drugs.2003;63:2449-72 http://link.springer.com/article/10.2165/00003495-200363220-00013

5. Wirtz S, Herzig S. Molecular mechanisms of vasoselectivity of the 1,4-dihydropyridine lercanidipine. Br J Pharmacol.2004;142:275-84 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1574954/?report=reader

6. Sabbatini M, Leonardi A, Testa R, et al. Effects of dihydropyridine-type Ca2+ antagonists on the renal arterial tree in spontaneously hypertensive rats. J Cardiovasc Pharmacol. 2002;39:39-48 http://journals.lww.com/cardiovascularpharm/Fulltext/2002/01000/Effects_of_Dihydropyridine_Type_Ca_2__Antagonists.5.aspx

7. Poncelet P., Ribstein J., Goullard L. et al. Efficacy and acceptability of lercanidipine are not age dependent in patients with essential hypertension: the AGATE study. Ann Cardiol Angeiol (Paris) 2004;53:123-30

8. Millar-Craig M., Shaffu B., Greenough A. et al. Lercanidipine vs lacidipine in isolated systolic hypertension. J Hum Hypertens. 2003;17:799-806 www.nature.com/jhh/journal/v17/n11/full/1001614a.html

9. Marx A., Lichtenthal A., Milbredt C. et al. Effect of anthypertensive therapy with a new third generation calcium antagonist lercanidipine on patients with concomitant diseases. J Hypertens. 2004;22(Suppl 2):S236 http://journals.lww.com/jhypertension/toc/2004/06002

10. Dalla Vestra M., Pozza G., Mosca A. et al. Effect of lercanidipine compared with ramipril on albumin excretion rate in hypertensive type 2 diabetic patients with microalbuminuria: DIAL study (Diabete, Ipertensione, Albuminuria, Lercanidipina) Diab Nutr Metab. 2004;17:259-66

11. Robles N., Ocon J., Gomez C. et al. Lercanidipine in patients with chronic renal failure: The ZAFRA study. Ren Fail. 2005;27:73-80 http://download.bioon.com.cn/upload/201011/27/224110y7npnnn74gc81zzz.attach.pdf

12. Watfa G., Rossignol P., AnnaK. Et al. Use of calcium channel blockers is associated with better cognitive performance in older hypertensive patients with subjective memory complaints. Journal of Hypertension 2010; 28 (12):2485-2493 http://journals.lww.com/jhypertension/Abstract/2010/12000/Use_of_calcium_channel_blockers_is_associated_with.20.aspx

13. Tisaire-Sanchez J., Roma J., Camacho-Azcargorta I. et al. Assessment of cognitive function in patients with essential hypertension treated with lercanidipine. Vascular Health and Risk Management 2006; 2(4): 491-498 www.dovepress.com/assessment-of-cognitive-function-in-patients-with-essential-hypertensi-peer-reviewed-article-VHRM

14. Leonetti G. The safety profile of antihypertensive drugs as the key factor for the achievement of blood pressure control: current experience with lercanidipine. High Blood Press. 1999;8:92-101

15. Borghi C., Prandin M., Dormi A. et al. Improved tolerability of the dihydropyridine calcium-channel antagonist lercanidipine: the lercanidipine challenge trial. Blood Press. 2003;(Suppl 1):14-21 http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1080/08038020310000087