Инхибитори на протонната помпа



01/09/2014

Проф. д-р Росен Николов, м.д.

Клиника по гастроентерология,

МБАЛ Св. Иван Рилски, Медицински университет - София

От въвеждането на omeprazole през 1989 година, групата на инхибиторите на протонната помпа (ИПП, PPI) натрупа история, с която доказа своята ефективност за превенция и лечение на симптоми и състояния, свързани с повишена стомашна киселинност.

ИПП са едни от най-изписваните лекарства в целия свят с огромни търговски обороти. След изтичането на срока за юридическа защита на оригиналните препарати се появиха голямо количество генерици, което отговаря на големия пазарен потенциал на тези медикаманти.

Това доведе до значимо понижение на цената на тази група лекарства, което още повече увеличи консумацията им. В САЩ за 2009 година това е третата по продаваемост група лекарства с повече от 110 милиона прескрипции, с 5% повече от предшестващата година.

ИПП се прилагат при пептични язви и свързани с тях усложнения като кървене, както и при всички състояния, свързани със стомашната киселинна секреция - неязвена диспепсия, гастроезофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ), синдром на Zollinger-Ellison, както и при комбинираната терапия за ерадикация на Helicobacter pylori и профилактично при лечение с нестероидни противовъзпалитечни средства (НСПВС) и антиагреганти, и антикоагуланти.

PPI блокират протонната помпа (стомашна Н+/К+-АТРаза) по апикалната повърхност на париеталните клетки. В сравнение с Н2-рецепторните блокери, те са по-ефективни, защото блокират финален етап в секрецията на солната киселина, която се контролира освен постпрандиално, така и от невроендокринни пътища (хистамин, ацетилхолин, гастрин).

Прилаганите днес PPI са бензимидазолови производни. Повечето PPI се прилагат като рацемични смеси. Esomeprazole е първият клинично приложен енантиомер - S-изомер на omeprazole. Само в САЩ, но не и в ЕС, е регистриран dexlansoprazole (R-lansoprazole) - основният циркулиращ енантиомер на lansoprazole.

Въпреки че големи проучвания показват, че няма съществена разлика в клиничния ефект на различните ИПП, между тях съществуват някои особености, които се дължат най-вече от фармакокинетиката им и могат да се използват за оптимизиране на терапията с тези медикаменти.

Омепразол и есомепразол имат подобен метаболизъм и нелинеарна крива на плазмена концентрация, поради факта че техните сулфонови метаболити инхибират CYP2C19, поради което акумулират при неколкократно последователно приложение. Останалите имат линеарна зависимост на плазмена концентрация.

Есомепразол претърпява по-ниска степен на 5 хидроксилация и се метаболизира по-бавно от омепразол. Ланзопразол достига най-бързо върхова плазмена концентрация и се метаболизира до хидрокси и сулфонови деривати.

Пантопразол също се метаболизира да сулфонови деривати, но те бързо се трансформират в сулфати от една сулфотрансфераза. Рабепразол има висока рКа и бързо прониква в киселата среда на апикалния полюс на париеталната клетка, където са концентрирани протонните помпи. Основният му път на метаболизъм и неензимна редукция.

Въз основа на тези особености могат да се направят следните важни за клиничната практика изводи:

- С най-бързо действие са рабепразол, ланзопразол и есомепразол

- Най-мощни (най-дълго подържат рН на стомашното съдържимо над 4) са рабепразол и есомепразол

- С най-малко лекарствени взаимодействия са пантопразол и рабепразол

- Най-независим от генетичния полиморфизъм на CYP2C19 и CYP3A4 е рабепразол.

American College of Gastro-enterology дава следните препоръки за лечение и поведение при ГЕРБ, които са на базата на анализ на голям брой статии и селектирани клинични проучвания, отговарящи на строгите научни критерии на анализаторите (1). Всички изводи са придружени от две нива на препоръка (категорична препоръка и условна препоръка) и три нива на доказателства (високо, средно и ниско):

1. Терапията с ИПП за осем седмици е средство на избор за облекчаване на оплакванията и заздравяване на лезиите при ерозивен езофагит. Няма съществена разлика в ефективността между отделните видове ИПП (категорична препоръка, високо нива на доказателства).

2. Традиционните дългодействащи ИПП би трябвало да се приемат 30 до 60 мин. преди храна за по-добър контрол на рН (категорична препоръка, средно ниво на доказателства). Новите ИПП предлагат флексибилен режим на прием спрямо храненето (условна препоръка, средно ниво на доказателства).

3. Терапията с ИПП трябва да започне с еднократен за денонощието прием, преди първото хранене за деня (категорична препоръка, средно ниво на доказателства). При пациенти с частичен отговор на еднократното дозиране, терапията трябва да се коригира с промяна на времето на приема или с двукратен прием и това трябва да се прилага при случаи с нощни оплаквания, променлив режим на бодърстване и сън и при нарушения в съня (категорична препоръка, ниско ниво на доказателства).

4. Пациентите, неотговарящи на терапия с ИПП, подлежат на подробни изследвания (условна препоръка, ниско ниво на доказателства).

5. При случаите с частичен отговор на терапията с ИПП, покачването на дозата в двукратен прием или смяната на ИПП може да донесе допълнителна полза и облекчаване на симптомите (условна препоръка, ниско ниво на доказателства).

6. Поддържаща терапия с ИПП трябва да се прилага при хора, които имат симптоми на ГЕРБ след спиране на първоначалната терапия с ИПП, и при пациентите с усложнения, включително ерозивен езофагит и Баретов хранопровод (категорична препоръка, средно ниво на доказателства). При болни с продължително лечение с ИПП трябва да се прилага най-ниската ефективна доза, включително терапия на поискване или периодична терапия (условна препоръка, ниско ниво на доказателства).

7. Н2-блокери могат да се използват като поддържаща терапия при пациенти с неерозивен ГЕРБ, ако те намаляват оплакванията (условна препоръка, средно ниво на доказателства). Н2-блокери могат да се добавят като вечерен прием към сутрешната доза ИПП при случаи с доказани нощни прояви на рефлукс, но може да се очаква развитие на тахифилаксия след няколко седмици (условна препоръка, ниско ниво на доказателства).

8. Терапия с други медикаменти, потискащи солно-киселата секреция, както и с прокинетици и/или baclofen не би трябвало да се използва без диагностично уточняване (условна препоръка, средно ниво на доказателства).

9. Сукралфат не се прилага за лечение на ГЕРБ с изключение на случаи при бременни (условна препоръка, средно ниво на доказателства).

10. ИПП са безопасни при бременност, но трябва да са строго клинично индицирани (условна препоръка, средно ниво на доказателства).

Потенциалени рискове от приложението на ИПП:

1. Пациентите с известна остеопороза могат да останат на терапия с ИПП. Страхът от фрактура на бедрената кост и остеопороза не трябва да влияе на решението за дълго приложение на ИПП, с изключение на случаите с други рискови фактори за бедрена фрактура (условна препоръка, средно ниво на доказателства).

2. Терапията с ИПП може да бъде рисков фактор за инфекция с Clostridium difficile и тяхното приложение трябва да бъде внимателно при пациенти с риск за тази инфекция (условна препоръка, средно ниво на доказателства).

3. Краткотрайното приложение на ИПП може да повиши риска за придобита в обществото пневмония. Приложениета за дълъг период от време не повишава този риск (условна препоръка, средно ниво на доказателства).

4. Лечението с ИПП може да се провежда при пациенти, приемащи clopidogrel, и това не повишава риска за нежелани кардиоваскуларни събития (категорична препоръка, високо ниво на доказателства).

При ерадикационна терапия за Хеликобактер пилорна инфекция е добре да се предпочитат ИПП с мощно действие, защото адекватната инхибиция на солно-киселата секреция е необходимо условие за терапевтичен успех.

При неуспех на антибактериалната терапия, освен антибиотична резистентност, трябва да се има предвид и генетичният полиморфизъм на CYP2C19 и CYP3A4. При бързите и свръхбързите метаболизатори не се постига желаното потискане на солно-киселата секреция и е необходимо повишаване на дозата или използването на ИПП, относително независим от тези ензими, какъвто е рабепразол.

От казаното дотук може да се направи изводът, че рабепразол е един от най-добрите представители от групата на ИПП с бързо и мощно действие и е относително независим от изоензимите на цитохром Р450.

Пазарът се обогати с генеричен рабепразол на Актавис с търговското име Ацилесол, което разширява нашите възможности за избор.

Използван източник:

1. Katz P., Gerson L., Vela M. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol. 2013;108(3):308-328 http://gi.org/guideline/diagnosis-and-managemen-of-gastroesophageal-reflux-disease