Cetuximab като първа линия терапия на метастазирал колоректален карцином



01/09/2014

Терапията на метастатичния колоректален карцином* (metastatic colorectal cancer - mCRC) се промени значително през последните години, което доведе до увеличаване на продължителността на живота на засегнатите от заболяването над две години.

Моноклоналните антитела, насочени срещу рецепторите на епидермалния растежен фактор (EGFR) и съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF), играят важна роля в терапията на тази група пациенти. Доказано е, че само антителата, насочени срещу EGFR, са предиктивен маркер за отговор - наличието или отсъствието на KRAS** мутация (1).

Cetuximab базирана първа линия терапия при mCRC

1. Cetuximab в комбинация с irinotecan-базирана химиотерапия. Данните от предходни проучвания показват, че cetuximab води до обратимост на резистентността към irinotecan, което увеличава ефикасността на медикамента и подобрява отговора от терапията. Синергичната активност на cetuximab и irinotecan доведе до приложението им като първа линия терапия на mCRC.

CRYSTAL е рандомизирано и контролирано проучване при болни с EGFR-експресиран mCRC, които не са получавали предходна химиотерапия за метастатичното заболяване (3).

Обхванати са 1217 пациенти, разделени в две групи в съотношение 1:1 - cetuximab в комбинация с FOLFIRI (irinotecan/5-fluorouracil/leucovorin) или само FOLFIRI, независимо от KRAS мутационния статус. Първична крайна точка за ефикасност е било времето без прогресия на заболяването.

Резултатите показват статистически значимо подобрение в групата с cetuximab плюс FOLFIRI, в сравнение с контролната група (8.9 срещу 8.1 месеца без прогресия на заболяването, р=0.036); не е отчетена значима промяна в общата преживяемост.

При допълнителен анализ, към който са включени още 162 събития, средната обща преживяемост е била съответно 19.6 срещу 18.5 месеца. KRAS мутация е била налична при 89% от включените в изследването (1079 от 1217), като 63% (676 пациенти) са имали KRAS негативни („див тип”), а 37% (403 болни) - RAS мутантни тумори**.

Извършеният ретроспективен анализ е показал, че добавянето на cetuximab към FOLFIRI е довело до благоприятен ефект върху общата преживяемост и периода без прогресия на заболяването при болни с mCRC с див тип KRAS.

Средната обща преживяемост в тази подгрупа е била 23.5 месеца (при добавянето на cetuximab) в сравнение с 19.5 месеца при самостоятелната терапия с FOLFIRI. Подобно е било и съотношението по отношение на периода без прогресия на заболяването - 9.5 срещу 8.1 месеца съответно.

2. Cetuximab в комбинация с oxaliplatin-базирана химиотерапия. Въпреки че наличните клинични проучвания показват сходна ефикасност на базираните на irinotecan и oxaliplatin химиотерапевтични режими като първа линия терапия на mCRC, се предполага, че oxaliplatin може да доведе до по-значително намаление на размера на метастатичните лезии и оттам - до по-ефективно оперативно лечение.

- OPUS e рандомизирано фаза 2 клинично проучване, което включва 337 пациенти с mCRС и доказава ефикасност на cetuximab плюс FOLFOX-4 (oxaliplatin/5 fluorouracil/leucovorin) като първа линия терапия при болни с KRAS негативен (див тип) mCRC (2). То потвърди наличието на KRAS мутация като предиктивна за крайния изход при пациенти на лечение с cetuximab плюс FOLFOX-4 за първа линия терапия при mCRC.

От изследваните 315 проби на пациенти за KRAS мутация (93%), 179 тумора (57%) са били с KRAS див тип. 11 от 309 (4%) тумора (всичките KRAS див тип) са били носили и на BRAF мутация.

Крайният отговор е преоценен според мутационния статус. Резултатите показват, че добавянето на cetuximab към FOLFOX-4 подобрява сигнификантно периода без прогресия на заболяването (р=0.0064), както и отговора към терапията (р=0.0027) при болни с mCRC с див тип KRAS.

- CA225025 е рандомизирано проучване, което сравнява cetuximab плюс най-добрата поддържаща грижа, с най-добрата поддържаща грижа при пациенти, лекувани преди това за EGFR-експресиращ mCRC. Данните показват, че добавянето на cetuximab подобрява значително общата преживяемост, в сравнение със самостоятелното провеждане на най-добра поддържаща грижа.

Най-честите нежелани странични ефекти от терапията (акне-подобен обрив, реакции по време на инфузията, сърдечни събития и хипомагнезиемия), наблюдавани в трите проучвания, са известни от предходни изследвания с медикамента.

На основата на резултатите от тези три проучвания, в края на миналата година, Европейската комисия одобри приложението на cetuximab (Erbitux)*** за терапия на пациенти с KRAS див тип mCRC (4).

Медикаментът ще се прилага в комбинация с FOLFIRI като първа линия терапия на mCRC, диагностициран с одобрения тест Therascreen KRAS RGO PCR Kit (QIAGEN).

Препоръчителната дозировка на cetuximab е 400 mg/m2, приложен като интравенозна инфузия за 120 min (първоначална доза), последвана от 250 mg/m2 инфузирани за 30 min седмично в комбинация с FOLFIRI. Приложението на цетуксимаб трябва да е приключило поне един час преди FOLFIRI.

Erbitux е първи представител на нов клас високоактивни IgG1 моноклонални антитела, насочени срещу рецептора на EGFR. Като моноклонално антитяло, механизмът на действие на cetuximab е различен от стандартните неселективни химиотерапевтични режими.

Чрез свързване с EGFR, това моноклонално антитяло блокира сигналния път, с което намалява инвазията и разпространението на туморни клетки. Смята се, че инхибира формирането на кръвоносни съдове в туморите, което потиска техния растеж.

Erbitux се прилага за лечение на пациенти с EGFR-експресиращ KRAS див тип метастатичен колоректален карцином (5):

- в комбинация с базирана на irinotecan химиотерапия

- като първа линия терапия в комбинация с FOLFOX

- като монотерапия при болни с неуспех от базирана на oxaliplatin или irinotecan химиотерапия, и пациенти, които не толерират приложението на irinotecan. (ИТ)

* Колоректалният карцином (colorectal carcinoma, CRC) е третото по честота злокачествено заболяване при мъжете и второто при жените. Той е четвъртата по честота причина за фатален изход от неопластично заболяване, което води до 608 000 смъртни случаи годишно в света, което означава 8% от смъртността, дължаща се на онкологични заболявания (четвърта най-честа причина).

Само в Европа, всяка година около 430 000 души развиват CRC и приблизително 210 000 умират поради същата причина.

Около 35% от пациентите имат метастатично заболяване към момента на диагностициране, а 20-50% от болните в стадий II-III развиват метастази (най-често в черния дроб) в бъдеще.

** KRAS (k-RAS) - v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog

KRAS див тип (мутация в ексон 2), допълнителни RAS мутации (мутации в ексон 3 или 4 на KRAS и/или ексони 2, 3 или 4 на NRAS)

*** Erbitux (cetuximab) на MerckSerono е регистриран в България.

1. Според КХП Erbitux (cetuximab) от 06/2014 се изисква доказване на див тип RAS (KRAS и NRAS) статус преди започването на лечение

2. В КХП Erbitux (cetuximab) от 06/2014 са налични актуализирани данни за резултатите от цитираните от автора проучвания, които потвърждават направените заключения

Акроними на клиничните проучвания:

CRYSTAL - Cetuximab Combined with Irinotecan in First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer

OPUS - Oxaliplatin and Cetuximab in First-Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer

Използвани източници:

1. Sotelo M., Garcia-Paredes B., Aguado C. et al. Role of cetuximab in first-line treatment of metastatic colorectal cancer. World J Gastroenterol 2014 April 21; 20 (15): 4208-4219 www.wjgnet.com/1007-9327/pdf/v20/i15/4208.pdf

2. Cutsem E., Kohne C., Hitre E. et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. NEJM, April 2009 www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa0805019

3. Bokemeyer C., Bondarenko I. Hatmann J. et al. Efficacy according to biomarker status of cetuximab plus FOLFOX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the OPUS study. Ann Oncol 2011; 22 (7): 1535-1546 http://annonc.oxfordjournals.org/content/early/2011/01/12/annonc.mdq632.full

4. European Commission approves update of erbitux metastatic colorectal cancer labeling to patients with RAS wild-type tumors. December 2013 www.prnewswire.com/news-releases/european-commission-approves-update-of-erbitux-metastatic-colorectal-cancer-labeling-to-patients-with-ras-wild-type-tumors-236984311.html

5. Erbitux - summary of product characteristics www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000558/WC500029119.pdf