Saxagliptin – ефикасен гликемичен контрол на фона на доказан профил на сърдечносъдова безопасност



01/07/2014

Saxagliptin, селективен инхибитор на ензима дипептидил-пептидаза-4, постига значимо понижение на нивата на гликирания хемоглобин А1с при разнообразна популация от пациенти със захарен диабет тип 2, при това без притеснение, че този избор може да води до увеличаване на риска за неблагоприятни сърдечносъдови събития, показаха резултатите от проучването SAVOR, публикувани в Nеw England Journal of Medicine (1, 2).

В SAVOR* участваха (1) хора с диабет тип 2 (ДТ2) с:

- Изявено сърдечносъдово заболяване (ССЗ) (12 959 души)

- Множествени сърдечносъдови рискови фактори (3533 души)

- Умерена до тежка степен на бъбречно увреждане** (подгрупа от 2576 души)

Това е най-мащабното проучване, оценило сърдечносъдовите крайни резултати при пациенти с ДТ2 (16 492 участници от 26 държави) на глюкозо-понижаващо средство в сравнение с плацебо, прилагани в допълнение на стандартните грижи.

Данните от SAVOR имат важно клинично значение. Те показват убедително, че на инхибитора на дипептидил-пептидаза-4 (dipeptidyl peptidase-4 - DPP-4i) saxagliptin може да се гласува доверение в няколко насоки:

1. Саксаглиптин не води до по-висока честота на първичния краен показател за оценка на сърдечносъдовия (CC) профил на безопасност, включващ значими неблагоприятни сърдечносъдови събития (major adverse cardiovascular events - MACE) като: нефатален миокарден инфаркт (МИ), нефатален исхемичен инсулт и сърдечносъдова смърт (1).

Липсва дисбаланс между двете групи по отношение на общата честота и на комбинирания вторичен краен показател, включващ първичния комбиниран краен показател (обща честота на МАСЕ) плюс хоспитализация поради сърдечна недостатъчност (СН), нестабилна стенокардия или коронарна реваскуларизация (таблица 1).

Наблюдавана е разлика единствено при оценката на един краен резултат - хоспитализация поради СН (3.5% в рамото на саксаглиптин спрямо 2.8% при контролите на плацебо), но няма дисбаланс между двете рамена по отношение на причинената от СН смърт (по 0.5% според двегодишните криви на Kaplan-Meier).

2. Saxagliptin осигурява значимо понижаване на изходните нива на хемоглобин А1с (HbA1c) (2), което помага на повече пациенти с ДТ2 да постигнат прицелните стойности на този показател, независимо от наличието на изявено ССЗ (3).

Пациентите, получавали терапия с този DPP-4 инхибитор, добавен към стандартните грижи, са поддържали значимо по-ниски нива на HbA1c в края на първата и в края на втората година отколкото плацебо (1).

Добавянето на саксаглиптин към стандартните грижи е позволило на значимо повече пациенти да постигнат прицелни нива на HbA1c<7% в края на втората година отколкото плацебо (40% спрямо съответно 30.3%; p<0.001). В допълнение, по-малък брой от лекуваните със саксаглиптин са се нуждаели от увеличаване на дозата или от включването на друго антидиабетно лечение.

3. Саксаглиптин има добър профил на безопасност и поносимост - таблица 2

Няма разлика между двете рамена участници в SAVOR по отношение на честотата на панкреатит (съответно по 0.3%) - таблица 3. Липсва дисбаланс и в общата честота на малигнените образувания, като в групата на саксаглиптин е наблюдавана по-ниска честота на панкреасен карцином отколкото при контролите на плацебо - пет спрямо съответно 12 случая (1).

Добавянето на саксаглиптин забавя появата и прогресията на микроалбуминурия в сравнение със стандартните грижи за период от две години проследяване (1).

4. Саксаглиптин не води до повишена честота на хипогликемия: Терапията с този медикамент не е била свързана с повишена честота на хипогликемия в сравнение с плацебо при:

- пациенти, които не са получавали други антидиабетни средства

- пациенти, които са били на терапия с metformin

- пациенти с изходно ниво на HbA1c >/=7% на фона на терапия с инсулин, прилаган в комбинация с други антидиабетни средства.

Добавянето на саксаглиптин в сравнение с плацебо, прилагани и в двата случая заедно със стандартни грижи, е било свързано с по-висока честота на хипогликемия при:

- пациенти, получавали терапия със сулфонилурейни производни - СУП (клас, който е известно, че причинява хипогликемия)

- пациенти с изходно ниво на HbA1c<7%, лекувани с инсулин, прилаган в комбинация с други антидиабетни средства

Тези резултати потвърждават, че комбинацията между метформин и саксаглиптин не води до повишен риск за хипогликемия.

Метформин има доказани сърдечносъдови ползи при затлъстели пациенти с ДТ2. Лечението с него намалява честотата на МИ с 39% и смъртността от исхемична болест на сърцето с 50%, показа подгрупов анализ на данните от 20-годишно проспективно проучване UKPDS***. Метформин е средство на избор за начална фармакологична терапия на ДТ2, според указанията на Европейската асоциация за изучаване на диабета (EASD) и Американската диабетна асоциация (ADA) (4).

DPP-4 инхибиторите, към които спада и саксаглиптин, бяха препоръчани в това ръководство като една от възможностите за втора линия терапия, която да бъде добавена към метформин, когато неговото самостоятелно приложение, придружено от диета и физическа активност, не може да постигне адекватен гликемичен контрол (таргетно ниво на HbA1c<7% при мнозинството от пациентите с ДТ2).

Приложението на готова комбинация от метформин и саксаглиптин може да подобри комплайънса на пациентите с ДТ2, както и да осигури допълнително подобряване на гликемичния контрол - от една страна, в резултат на по-доброто спазване на терапията, а от друга - поради доказаната ефективност на саксаглиптин да постига допълнително и трайно понижение на HbA1c, при по-малка нужда от повишаване на дозата или от добавянето на друга антидиабетна терапия.

Добавянето на саксаглиптин към началната терапия със стабилна доза метформин постига важни допълнителни ползи, показаха резултатите от 24-седмично рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, публикувани в списание Diabetes Care (5).

Освен добрия профил на ефективност, саксаглиптин е демонстрирал и отличен профил на поносимост - наблюдавана е сравнима с плацебо честота на хипогликемични епизоди (ниво на кръвна глюкоза </=2.77 mmol/l, придружено от симптоми) и редукция на теглото.

Общата честота на потвърдени хипогликемични епизоди е била 0.5% при лекуваните с комбинирана терапия пациенти спрямо 0.6% при получавалите само метформин. Не е установена дозо-зависима разлика в честотата на хипогликемията при терапия със саксаглиптин.

Изводи за клиничната практика:

- Saxagliptin (Onglyzа) може да се предписва на пациенти с ДТ2 и висок сърдечносъдов риск, тъй като e доказано, че не води до повишен риск за кардиоваскуларни събития

- Саксаглиптин постига значимо подобрение на гликемичния контрол без неговото приложение - самостоятелно или в комбинация с метформин, да води до повишена честота на хипогликемия в сравнение с плацебо

- Саксаглиптин има добър профил на безопасност и поносимост - не води до повишен риск за панкреатит в сравнение с плацебо и не е свързан с риск за възникването на панкреасен карцином

- Комбинираното приложение на саксаглиптин и метформин (Komboglyze) е подходящо терапевтично решение при пациенти с ДТ2, които не могат да поддържат добър гликемичен контрол със самостоятелното използване на метформин

* SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) е мултицентрово, рандомизирано (1:1), двойно-сляпо проучване, в което лечението със saxagliptin (Onglyza) е добавено към стандартните грижи и е сравнено с плацебо (само стандартни грижи). В проучването са участвали пациенти с ДТ2 и изходни стойности на HbA1с от 6.5 до 12.0%, с установено ССЗ или множествени сърдечносъдови рискови фактори (мъже на възраст>/=55 години или жени на възраст >/=60 и наличие на поне един доълнителен рисков фактор: дислипидемия, артериална хипертония, тютюнопушене). В проучването е включена и подгрупа от пациенти с умерена до тежка степен на хронично бъбречно увреждане (eGFR</=50 ml/min).

Стандартните грижи при пациенти с ДТ2 и ССЗ, включващи диета, преустановяване или промяна в дозите на други антидиабетни средства по преценка на лекуващите лекари

** изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR)</=50 ml/min. Saxagliptin е прилаган в доза 5 mg еднократно дневно или 2.5 mg еднократно дневно при случаите с eGFR </=50 ml/min

*** UKPDS - United Kingdom Prospective Diabetes Study

За допълнителна информация:

Предимства на комбинацията saxagliptin и metformin при пациенти с диабет тип 2 и неадекватен контрол с metformin. Доктор D, брой 1, пролет 2014 www.spisaniemd.bg

Използвани източници:

1. Scirica B., Bhatt D., Braunwald E. et al, for the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med.2013;13(14): 1317-1326. doi: 10.1056/NEJMoa1307684 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1307684#t=articleTop

2. Onglyza®. Summary of product characteristics, 2013 www.onglyza.eu/sites/default/files/images/emea-combined-h1039enmonopostday90clean%20SmPC.pdf

3. Cook W., Bryzinski B., Slater J. et al. Saxagliptin efficacy and safety in patients with type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease history or cardiovascular risk factors: results of a pooled analysis of phase 3 clinical trials. Postgrad Med 2013;125:145-154 www.postgradmed.org

4. Inzucchi S., Bergenstal R., Buse J. et al. American Diabetes Association (ADA); European Association for the Study of Diabetes (EASD). Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012;35:1364-1379 http://care.diabetesjournals.org

5. DeFronzo R., Hissa M., Garber A. et al, for the Saxagliptin 014 Study Group.The efficacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes with metformin alone. Diabetes Care 2009; 32(9): 1649-1655 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2732156/pdf/zdc1649.pdf