Патофизиология и съвременно лечение на язвената болест



01/07/2014

Д-р Радислав Наков, Д-р Венцислав Наков, дм, Проф. д-р Борислав Владимиров, дм

Клиника по гастроентерология, УМБАЛ Царица Йоанна - ИСУЛ

Между 10 и 15% от европеидната раса боледува или получава поне веднъж язвен дефект през живота си. Язвената болест (ЯБ) преобладава леко при мъжкия пол (1).

През последните 20 години медицинските прегледи, ендоскопските изследвания и оперативните интервенции по повод на ЯБ са намалели с 50% в целия свят. Това се дължи на развитието на познанията за инфекцията с Хеликобактер пилори и успешното й лечение през последните десетилетия (2, 3).

Необходимо е да се прави разлика между ЯБ, която е хронично рецидивиращо заболяване, и симптоматичните язви в стомаха и дуоденума, по повод на други причини - прием на нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), травми, изгаряния, стресови ситуации.

Като язва в стомаха и дуоденума се означават дефекти на мукозата, по-големи от 5 mm и проникващи до субмукозата. Често, групираните ерозии в стомаха и дуоденума се приемат номенклатурно като язвен дефект (2).

В англоезичната литература, често използван термин за язвената болест на стомаха и дуоденума е пептична язвена болест - ПЯБ. Язвите на дуоденома (ЯД) и язвите на стомаха (ЯС) имат много сходни характеристики по отношение на патогенеза, диагноза и лечение. Въпреки това има редица фактори, по които се различават.

Етиология и патофизиология

Множество фактори играят роля в патогенезата на ЯБ. Най-честата причина е инфекцията с Хеликобактер пилори (ХП, Helicobacter pylori - HP). Тя е отговорна за развитието на 90% от ЯД и на 30-60% от ЯС (1-4). Допълнителна роля за възникването на язвите играе главно приемът НСПВС.

Поради намаляване на разпространеността на ХП, през последните години се увеличава честотата на ЯБ предизвикана от други фактори, извън ХП и НСПВС - инфекции (CMV, HSV, Hеlicobacter heilmanni), лекарства и токсини (бисфосфонати, химиотерапия, клопидогрел, кристална форма на кокаина - „крек“, кортикостероиди) и други (дуоденална обструкция, исхемия, лъчелечение, саркоидоза, болест на Крон) (4).

Независимо от етиологичния причинител, ЯБ се развива в резултат на дисбаланс между факторите на мукозната защита и агресивните фактори. Стомашният сок също играе важна роля в мукозната увреда.

Гастродуоденална мукозна защита

Гастродуоденалната мукозна защитна система е тристепенна бариера и включва: преепителни, епителни, постепителни фактори, играещи роля за възпрепятстване на обратната дифузия на водородните йони (H+) от лумена на стомаха в мукозата.

Преепителната част е представена от мукус-бикарбонатния слой, който служи като физико-химична бариера за множество молекули и за водородните йони. Мукусът се секретира от епителните клетки и ги покрива. Състои се от 95% вода и 5% гликопротеини и други защитни белтъчни фактори. Епителният слой на бариерата включва самите епителни клетки, връзките между тях и покриващите защитни фактори (1, 2, 5).

Ако преепителната част бъде нарушена, епителните клетки имат свойството да обградят увредата и да възобновят увредения регион. Този процес се нарича реституция и изисква алкална среда и нормален кръвен ток (1, 2).

Простагландините също са част от епителната защита. Те регулират отделянето на мукус и бикарбонати, инхибират секрецията на париеталните клетки на стомаха и има важна роля в осигуряването на адекватен кръвен ток и в процеса на реституция. Други важни фактори на епителната защита са растежните фактори и азотният оксид.

Постепителната защита се осигурява от микроваскуларизацията в стомашната субмукоза и секретираните от епителните клетки бикарбонати (HCO3). Трите елемента действат в синхрон и са изключително важен фактор в патогенезата на ЯБ (1, 2).

Агресивни фактори

Солната киселина и пепсиногенът са двата главни стомашни продукта, способни да индуцират мукозна увреда. Първата се секретира от париеталните клетки, намиращи се в главните стомашни жлези, в съседство с други важни за стомашната секреция клетъчни елементи (ентерохромафинните - ЕХК и D-клетките).

Париеталните клетки, които секретират и интринзик фактор (важен за усвояването на витамин В 12), имат рецептори за някои стимуланти на киселинната секреция - хистамин (Н2), гастрин (холецистокинин В/гастрин рецептор) и ацетилхолин (мускарин 3). След свързването си за рецепторите, тези стимуланти по различни сигнални пътища контролират протонната помпа (Н+ К+-АТФаза) (1, 5, 6).

Ензимът (Н+К+-АТФаза) е отговорен за генериране на висока концентрация от водородни йони. Гастроинтестиналният хормон соматостатин се отделя от D клетките, в отговор на солната киселина и по директен (чрез париеталните клетки) и индиректен метод (чрез ЕХК и G клетките) намалява киселинната секреция (6).

Главните клетки, намиращи се в стомашния фундус, синтезират и секретират пепсиноген, неактивния прекурсор на протеолитичния ензим пепсин. Киселата среда в стомаха води до разцепване на прекурсора до пепсин и осигурява ниско рН (около 2) нужно за активността му. Точната роля на пепсина в патогнезата на ЯБ остава неустановена (1).

Хеликобактер пилори

Хеликобактер пилори (H. pylori) е най-честата причина за ЯБ. Той играе роля и в развитието на стомашния МАЛТ лимфоми, на стомашния аденокарцином и на тип В хроничния гастрит.

ХП, първоначално кръстен Кампилобактер пилори, е грам-негативен бактерий, който има извита форма и няколко камшичета, които позволяват неговото движение в мукуса на стомашната лигавица. Открит е през 1982 година от австралийските учени Barry Marshall и Robin Warren, които през 2005 получават за това Нобелова награда за медицина (1, 2, 5, 7).

Инфекцията настъпва винаги по перорален път. ХП достига стомаха и се имплантира в стомашния мукус, главно в антрума, по-рядко в корпуса на стомаха. Бактерият остава винаги в мукуса и не преминава през епителния слой на стомашната лигавица (5, 8).

Той секретира ензима уреаза, който разгражда уреята от стомашния мукус и образува около него алкална защитна зона, която го предпазва от силно киселия стомашен сок. Бактерият отделя редица патологично действащи ендотоксини - Cag PAI, Cag A, Vac А и др (3, 5).

Причината за ХП-медиирана язвена болест на дуоденума не е напълно ясна. Предполага се, че повишената стомашна секреция води до бързо изпразване на стомаха в дуоденума, като този „киселинен удар“ върху дуоденалната лигавица води до възникване на стомашна метаплазия на лигавицата в булбуса (1, 3, 5).

ХП прескача от антралната част на стомаха в дуоденума и се имплантира върху островите от стомашна метаплазирала лигавица, което инициира възникването на язвения дефект в дуоденума. ХП расте само в стомаха и върху стомашно метаплазирала лигавица (булбус дуодени) (1, 3, 5).

По-неясна остава патогенезата на стомашната язва, причинена от ХП. Колкото по-кратко е времето от възникването на инфекцията с ХП, толкова по-дистално са разположени язвените дефекти в стомаха.

По тази причина язвите в антрума на стомаха се приемат като много близки до дуоденалните. При продължителна инфекция антралният гастрит асцендира към кардията на стомаха и стомашните язви се изместват по локализация (1, 3, 5).

НСПВС

НСПВС са най-често използваната група медикаменти в САЩ. Дори употребата на 75 mg ацетилсалицилова киселина дневно има възможност да предизвика язва. Рискови фактори са и напредналата възраст, прием на глюкокортикостероиди (ГКС), антикоагуланти и/или високи дози НСПВС (2).

Нарушаването на простагландиновата синтеза е основният механизъм, който може да намали мукозната защита при НСПВС-индуцираните язви. Друг механизъм за увреждане на лигавицата е директната токсичност - или чрез интрацелуларно захващане на йони (йонизирани форми на НСПВС), които водят до клетъчна увреда, или чрез директно увреждане на мукозния слой, което позволява обратна дифузия на водородни йони и пепсин, способстваща за допълнителна епителна увреда (1, 2).

Други патогенетични фактори, способстващи за развитието на ЯБ, са тютюнопушене, генетична предиспозиция, кръвна група (при 0 е по-честа), психологичен стрес (2).

Лечение

Лечението на ЯБ винаги е следвало патогенезата на болестта. През годините са се използвали редица медикаменти за лечение на ЯБ - Н2 блокери, антиацидни средства, мукозни протективни агенти - сукралфат, простагландинови аналози, бисмутови препарати и инхибитори на протонната помпа (ИПП, PPI).

Понастоящем най-използвани и най-ефективни са ИПП, като в момента съществуват пет представителя на тази група - omeprazole, esomeprazole, lanzoprazole, pantoprazole и rabeprazole. Eсомепразол е ляво въртящ изомер на омепразол и се счита за родоначалник на нова генерация антисекретори - „изомерни ИПП“.

Всички ИПП са налични като перорални лекарствени форми, най-често от 20 и от 40 mg, като ланзопразол е от 30 mg. Всички, без рабепразол, имат и инжекционна форма (6).

Принципно няма съществена разлика кой ИПП ще се използва при лечението на ЯБ. Важно е да се има предвид, че при пациенти, приемащи клопидогрел, не се препоръчва употребата на омепразол и есомепразол, понеже инхибирайки CYP2C19, те намаляват плазмените концентрации на активния метаболит на клопидогрел и по този начин редуцират тромбоцитното инхибиране (9).

Пантопразол се предпочита като алтернатива в такива ситуации, тъй като е слаб инхибитор на ензима. Други алтернативи са ланзопразол и рабепразол (9).

Лечението на ЯБ е практически лечение на инфекцията с ХП и отстраняване на действието на увреждащия фактор при симптоматичните язви. Модерното, ефективно лечение на язвената болест доведе до силно намаляване на ролята на различните диетични режими.

Независимо от локализацията на язвата, при наличие на ХП, лечението се провежда съгласно „Маастрихтския консенсус (Maastricht consensus) (4, 10, 11):

Първи вариaнт

PPI-clarithromycin-amoxicillin (PCA)

ИПП - 2 по 1 капсула от 20 mg

Кларитромицин - 2 по 500 mg

Амоксицилин - 2 по 1000 mg

Втори вариант

PPI-clarithromycin-metronidazole (PCM)

ИПП - 2 по 1 капсула от 20 mg

Кларитромицин - 2 по 500 mg

Метронидазол - 2 по 500 mg

Двата варианта се смятат за еквивалентни (ниво на доказателственост А) (11), като схемата се прилага за седем дни. Препоръчаните антибиотици не трябва да се заменят с други представители от групата на макролидите, пеницилините или нитроимидазолите (с изключение на тинидазол вместо метронидазол) (12).

Ако язвата е голяма или ако персистират оплаквания след 7-дневния курс, може да се продължи още 2-3 седмици с ИПП (без антибиотиците). Ефектът от това лечение с пълно изчезване на язвата (де факто излекуване) настъпва в 80-90 % от случаите (4, 6, 10).

Лечението започва с едновременното приемане и на трите медикамента. Грешка е да се започне с ИПП и после да се включат антибиотиците, тъй като ХП може д премине под влияние на ИПП в „коковидна“ форма, която е по-слабо чувствителна на антибактериална терапия (4).

При първоначален неуспех от споменатите тройни комбинации се препоръчва следният терапевтичен курс за период от седем дни: ИПП (2х20 mg), метронидазол (3х500 mg), тетрациклин (4х500 mg) и бисмутов субцитрат (4х120 mg) (12).

Алтернативно на Маастрихтския консенсус, напоследък са популярни „Италианските критерии“. Те предлагат секвенциална терапия като първа линия на лечение, последвана от тройна комбинация, съдържаща levofloxacin като втора линия (13).

Секвенциалният режим включва като първа линия на лечение двойна терапия с ИПП и амоксицилин два пъти дневно през първите пет дни и след това тройна терапия с ИПП, кларитромицин и тинидазол (всички два пъти дневно) за останалите пет дни (13).

При неуспех, като втора линия се продължава с тройна комбинацията с левофлоксацин за период от 10 дни, която включва: левофлоксацин 2х500 mg, амоксицилин 2х1 g и ИПП 2х20 mg. Степента на ерадикация на ХП след първата линия на лечение е 92%, след втората линия - 75%, а общо след двете линии на лечение - 98% (13).

В последните години се опитва приложение и на пробиотици в лечебната схема за ерадикация на ХП. Сами по себе си те не са достатъчно ефективни, но прибавени към антибиотичната терапия намаляват нейните странични ефекти, особено антибиотик-асоциираната диария.

Преди и след лечение е много важна диагностиката на инфекцията с ХП. Първоначалната диагностика се извършва с инвазивни (стомашна биопсия, бърз уреазен тест - БУТ и микробиологични тестове) и неинвазивни (уреазен дихателен тест, серологичен тест и антигенен тест в изпражненията) методи. Микробиологичният тест е важен за определяне на чувствителността на ХП към антибиотиците (4, 12).

Контролът след проведено лечение се извършва най-рано един месец след края на курса за лечение на ЯБ, като е много важно да не са приемани ИПП през последните 10-14 дни. Контролът за наличие на инфекция се извършва с уреазен дихателен тест, антигенен тест в изпражненията, БУТ или стомашна биопсия, но не и със серологични тестове (4).

При пациенти с язва, предизвикана от НСПВС, се прилага терапия с ИПП или с H2 блокери за 4-8 седмици. И двете групи медикаменти водят до бързо заздравяване на язвата (14).

В зависимост от кардиоваскуларния риск, при съответния пациент се преценява дали да се спре лечението с НСПВС. Проучвания показват, че лечението с ИПП, прилагани веднъж дневно, води до възстановяване на лигавицата, въпреки продължаващата терапия с НСПВС. ИПП се използват и за превенция и намаляване на риска от развитие на язва в резултат на лечение с НСПВС (14).

Използвани източници:

1. Del Valle J. Peptic ulcer and related disorders In: Harrison’s principles of internal medicine. A.S. Fauci, McGraw Hill, 17th edition, 2008 1855-1872

2. Manfredi M., Bizzarri B., de`Angelis G. Helicobacter pylori infection: sequential therapy followed by levofloxacin-containing triple therapy provides a good cumulative eradication rate. Helicobacter. 2012; 17(4): 246-53

3. Beswick E., Suarez G., Reyes V. H pylori and host interactions that influence pathogenesis. World J Gastroenterol. 2006; 12(35): 5599-605

4. Chan F. Proton-pump inhibitors in peptic ulcer disease. Lancet. 2008; 372(9645): 1198-200

5. Chan F., Leung W. Peptic-ulcer disease. Lancet. 2002; 360(9337): 933-41

6. Ernst P., Peura D., Crowe S. The translation of Helicobacter pylori basic research to patient care. Gastroenterology. 2006;130(1):188-206

7. Moayyedi P., Deeks J., Talley N. et al. An update of the Cochrane systematic review of Helicobacter pylori eradication therapy in nonulcer dyspepsia: resolving the discrepancy between systematic reviews. Am J Gastroenterol. 2003; 98(12): 2621-6

8. Suerbaum S., Michetti M. Helicobacter pylori infection. N Engl J Med 347(15):1175-86 2002

9. Vilaichone R., Mahachai V., Graham D. Helicobacter pylori diagnosis and management. Gastroenterol Clin North Am. 2006; 35(2): 229-47

10. Диагностичен и терапевтичен алгоритъм (консенсус). Българско научно дружество по гастроентерология. Диагностика и лечение на инфекцията с Helicobacter pylori. Българска хепатогастроентерология, кн. 2, 2010, 11-15

11. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C., et al. The European Helicobacter Study Group (EHSG). Management of Helicobacter pylori infection the Maastricht I/Florence Consensus Report. Gut 2012;61:646e664. doi:10.1136/gutjnl-2012-302084

12. Marshall B., Warren J. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet. 1984; 323 (8390): 1311-5

13. Drepper M., Spahr L., Frossard J. et al. Clopidogrel and proton pump inhibitors--where do we stand in 2012? World J Gastroenterol 2012; 18 (18):2161-71

14. Frech E., Go M. Treatment and chemoprevention of NSAID-associated gastrointestinal complications. Ther Clin Risk Manag 2009; 5(1):65-73