Остеоимунология в ревматологията



01/07/2014

Д-р Руска Шумналиева, Доц. д-р Симеон Монов, дм, Проф. д-р Даниела Монова, дмн, Д-р Вяра Шумналиева, дм, Д-р Александър Копчев, Д-р Цветанка Петранова, дм, Доц. д-р Иван Шейтанов, дм, Д-р Родина Несторова, Проф. д-р Рашо Рашков, дмн, Проф. д-р Златимир Коларов, дмн

Клиника по ревматология, Медицински университет - София; Медицински институт - МВР - София; Клиника по офталмология, Медицински университет - София; Ревматологичен център „Св. Ирина“ - София

Резюме

Остеоимунологията е интердисциплинарна наука, изучаваща сложната взаимовръзка между имунната и костната система в контекста на редица заболявания включително ревматични.

Благодарение на откриването на механизмите на регулация на остеокластното диференциране и функция, молекулярните механизми на регулация чрез проинфламаторни цитокини и хемокини, както и на директния клетъчен контакт, остеоимунологията допринася за изясняване на костната загуба при редица заболявания и в частност при ревматоидния артрит.

Целта на настоящия обзор е да представи механизмите на костното ремоделиране, както и достиженията в изясняването на механизмите на костната обмяна в условия на имунно възпаление.

Ключови думи: остеоимунология, имунна система, костна система, молекулярна регулация

Въведение

Остеоимунологията е наука за механизмите на взаимовръзка между имунната и костната системи. Терминът е използван за първи път в края на XX и началото на XXI век за обозначение на взаимодействието между отделните клетки на имунната система с тези на костната (1, 2).

В условия на равновесие, костната структура и маса се запазват благодарение на балансираната активност на два типа клетки: косторезорбиращи (остеокласти) и костообразуващи (остеобласти). Наличието на хронично имунно възпаление при автоимунните ревматични болести нарушава това равновесие и води до локална и системна костна загуба.

Познаването на патофизиологичните процеси при ревматичните болести изисква познаването на механизмите, по които клетките на имунната система и проинфламаторните цитокини медиират костното разграждане или изграждане, както и ролята на мускулоскелетната система за образуване и диференциране на клетките на имунната система (3).

Доказването на връзка между имунните нарушения и структурните промени в костта поставят началото на клиничната остеоимунология. Развитието й създава условия за разработване на нови средства за лечение или превенция на костни болести или промени, свързани с дисрегулация на имунната система (4).

В ревматологичната практика остеоимунологията се развива в три основни направления:

1. Имунно-медиирана регулация на костната загуба

2. Молекулярни механизми между имунното възпаление

3. Костното формиране и роля на костта при формиране и диференциране на клетките на имунната система (5, 6, 7).

Имунно-медиирана регулация на костната загуба при ревматични заболявания

Периартикуларната костна загуба под формата на костни кисти и ерозии е основна проява при ревматични заболявания като ревматоиден артрит (РА) и псориатичен артрит (ПсА). Описаните структурни увреди в засегнатите стави са резултат от действието на единствените клетки, способни да разрушават костния матрикс - остеокластите.

Блокирането на тези клетки в местата на възпаление не довежда до костно разрушаване дори при наличие на хронично възпаление (8). Необходимо условие за възникване на костни ерозии е натрупване на остеокластни прекурсори в засегнатите стави и подходящи молекулярни сигнали за диференциация им в остеокласти.

Остеокластите произхождат от моноцитни прекурсорни клетки, които имат способността да се диференцират в различни клетъчни типове в зависимост от получения сигнал.

Доказано е, че при условия на хронично имунно възпаление, нараства фракцията на клетки предшественици на остеокластите, с което броят на клетките, които навлизат в ставите и се диференцират до остеокласти, се увеличава.

Освен това, повишените нива на проинфламаторни цитокини в условия на възпаление, като tumor necrosis factor - alpha (TNF-alpha), стимулират остеокластното формиране и потискат остеобластното. Известни са следните механизми на регулация на костните клетки от TNF-alpha:

1. TNF-alpha потиска диференцията и костообразуващата активност на остеобластите

2. TNF-alpha стимулира експресията на receptor activator of NF-kB ligand (RANKL), който е основния цитокин, медииращ остеокластната диференциация

3. TNF-alpha стимулира експресията на рецептори по повърхността на моноцитите, които участват в остеокластното диференциране (осteoclast-associated receptor - OSCAR)

4. TNF-alpha упражнява директен ефект върху остеокластите за тяхната диференциация и резорбтивна функция (9, 10)

Второ необходимо условие за възникване на костни структурни промени в засегнатите стави е диференциацията на остеокластните прекурсори в остеокласти. Този процес се регулира от клетки в самата става и такива на имунната система, както и от синтезираните цитокини и хемокини.

Остеокластната диференциация се осъществява под влияние на Th1 и Th17 клетки. Отделеният от тях RANKL се свързва със съответния рецептор - RANK, разположен по повърхността на остеокластните прекурсори.

В резултат на това свързване настъпва остеокластна диференциация по NF-kB-зависим сигнален път. Процесът се стимулира от TNF-alpha, който стимулира експресията на RANKL (11, 12, 13).

Намерена е повишена експресия на RANKL в синовиалната тъкан при пациенти с РА, която не е балансирана от едновременната експресия и на регулаторната молекула-антагонист оsteoprotegerin (OPG) (14).

Изследвана е ролята и на други цитокини, освен TNF-alpha, като interleukin-6 (IL-6), interleukin-6 (IL-1) и interleukin-17 (IL-17), които показват подобен, макар и по-слабо охарактеризиран, ефект върху костната загуба. Те са потенциални индуктори на експресията на RANKL (15, 9).

Въпреки че RANKL-RANK-ОPG сигналният път е основен за регулация на остеокластогенезата, като влиянието върху него на други молекули има съществен ефект за остеокластното пролифериране.

Отделни клетки и синтезираните от тях молекули могат да повлияят процеса на остеокластогенеза. Остеобластите синтезират молекула - macrophagecolony stimulating factor (M-CSF).

Свързването на фактора M-CSF с неговия рецептор на повърхността на остеокластните прекурсори задвижва вътреклетъчна каскада, водеща до пролиферация и повишена преживяемост на остеокластите. Синтеза на M-CSF от остеобластите показва, че те са eдин от основните клетъчни типове, които регулират развитието на остеокластите (2, 16).

От гледна точка на клиничната остеоимунология, връзката между клетките и цитокините на имунната система, остеокластогенезата и възникването на костните ерозии при РА и ПсА, може логически да подкрепи опитите за използване на цитокин-базирана терапия при тези заболявания.

Приложението на анти-TNF-alpha медикаменти се свързва със забавяне на радиографските поражения при РА. Това може би е валидно и при приложение на анти-IL-6 медикамент, който също блокира експресията на RANKL (17). Приложението на антитяло срещу RANKL - denosumab, доказано води до забавяне на структурните промени при РА пациенти (18).

Имунно-медиирана регулация на костното формиране при ревматични заболявания

Процесите на костно формиране и костно разграждане са взаимно свързани. Предполага се, че за поддържане на основния костен метаболизъм е необходимо наличието на ниски нива на имунна стимулация, с което да се избегне формиране на адинамична кост (13).

Имунните механизми, които повлияват костното формиране, до известна степен определят и типа на съответния артрит - преобладаващо ерозивен, с изразено костно формиране или съчетание и на двата процеса.

Основен регулатор на костното формиране е Wnt-сигналния път. Той е отговорен за диференциацията на остеобластите от техните мезенхимни прекурсори, както и за потискане на диференциацията на остеокластите чрез повишаване на експресията на OPG.

Протеините от Wnt-сигналния път се свързват с повърхностен рецепор LRP5/6 и други повърхностини рецептори на мезенхимните клетки, например „frizzled” протеини, което води до транслокация на beta-катенин към ядрото и активиране на гените, отговорни за костното формиране (19)

Wnt-сигналният път се потиска от семейство протеини, чиято експресия е повишена в условия на имунно възпаление и под влияние на TNF. Едно от тези семейства е това на Dickkopf протеините, чиято молекула е богата на цистеин. От тях, най-добре проучен е Dickkopf-1 (DKK-1).

Той е естественият инхибитор на Wnt-сигналния път, като експресията му се стимулира от TNF-alpha. В синовиалната мембрана при РА, вкл. ранните форми на болестта, са намерени повишени нива на е DKK-1, което се свързва с потиснато костно формиране и преобладаване на процесите на костно разграждане при тази форма на ерозивен артрит.

От своя страна, DKK-1 стимулира експресията на OPG, с което се потиска костното разграждане (20, 21, 22). Взаимовръзките между протеините от системата RANKL-OPG с тези от системата Wnt-DKK-1 и тяхната дисрегулация е в основата на възникването на различните форми на възпалителни ставни заболявания.

Друг механизъм на регулация на костното формиране, доказан при формиране на остеофити и синдесмофити, се осъществява под влияние на фактори като: transforming growth factor - beta (TGF-beta) и семейството на bone morphogenic proteins (BMPs). Последните повишават костното формиране чрез стимулиране диференциацията на остеобластите. Негативен регулатор на BMPs е екстрацелуларният протеин noggin (23, 24).

Роля на костта за формиране на имунната система

Фактът, че остеобластите и други клетки на костната строма изграждат местата, в които узряват клетките на имунната система, както и откритието, че хематопоезата в костния мозък и костните стволови клетки са зависими от специфична молекулна микросреда, изградена от остеобласти и други костни структурни клетки, води до възникването на понятието „костномозъчна ниша“.

Костномозъчните ниши са важни за диференциацията на ранните форми на В-клетките, както и преживяемостта на дългоживеещите В-клетки и плазматичните клетки. Едновременното узряване на пре-про-В-клетките и плазматичните клетки, е възможно при експресия на CXCL-12 върху костните стромални клетки.

В процеса на по-нататъшна диференциация, клетките преминават в други ниши, което се опосредства от експресията на IL-17. Тези факти показват още веднъж връзката между костната и имунната система (5, 25).

Заключение

Чрез разкриване на интимните механизми на взаимодействие между остеобластите, остеокластите и клетките на имунната система остеоимунологията доказва наличието на патогенетични механизми, които свързват хроничното имунно възпаление със структурни промени в костите.

Резултатите от остеоимунологичните проучвания ще послужат за откриване на нови молекули за насочено (прицелно) лечение, чрез което да се постигне по-ефективно патогенетично повлияване на ревматичните заболявания.

Изполвани източници:

1. Arron J., Choi Y. Bone versus immune system. Nature, 2000; 408: 535-536

2. Takayanagi H. Osteoimmunology: shared mechanisms and crosstalk between the immune and bone systems. Nat Rev Immunol., 2007; 7: 292-304

3. Walsh M., Kim N. Osteoimmunology: interplay between the immune system and bone metabolism. Annu Rev. Immunol., 2006; 24: 33-63

4. Takayanagi H., Odi H. A new mechanism of bone destruction in rheumatoid arthritis: synovial fibroblast induce osteoclastogenesis. Biochem. Bioph. Res. Commun., 1997; 240(2): 279-286

5. Calvi L., Adams G. Osteoblastic cells regulate the haematopoetic stem cell niche. Nature, 2003; 425: 841-846

6. Karmakar S., Kay J., Gravallese E. Bone damage in rheumatoid arthritis: mechanistic insights and approaches to prevention. Rheum. Dis. Clin. North. Am., 2010; 36: 385-404

7. Kim Y., Lee C. Human CD4+CD25+ regulatory T-cells inhibit the differentiation of osteoclasts from peripheral blood mononuclear cells. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2007; 357: 1046-1052

8. Pettit A., Ji H. TRANCE/RANKL knockout mice are protected from bone erosion in a serum transfer model of arthritis. Am J Pathol, 2001; 159: 1689-1699

9. Herman S., Kronke G., Schett G. Molecular mechanisms of inflammatory bone damage: emerging targets for therapy. Trends Mol. Med., 2008; 14: 245-253

10. Lam J. Takeshita S. et al. TNF-alfa induces osteoclastogenesis by direct stimulation of macrophages exposed to permissive levels of RANK ligand. J Clin. Invest. 2000; 106: 1481-1488

11. Ritchlin C., Haas-Smith S. Mechanisms of TNF-alpha- and RANKL-mediated osteoclastogenesis and bone resorption in psoriatic arthritis, J. Clin. Invest., 2003; 111: 821-831

12. Sato K., Suematsu A. Th17 functions as an osteoclastogenic helper T cell subset that links T cell activation and bone destruction. J Exp. Med., 2006; 203: 2673-2682

13. Takayanagi H. Interaction between the immune system and bone metabolism: an emerging flied of osteoimmunology. Proc. Jpn Acad. Ser. B Phys Biol. Sci., 2007; 83 (5): 136-143

14. Gravallese E., Manning C. Synovial tissue in rheumatoid arthritis is a source of osteoclast differentiation factor. Arthritis Rheum., 2000; 43: 250-258.19

15. Datta H., Ng W. The cell biology of bone metabolism. J. Clin. Pathol., 2008; 61: 577-587.

16. Asagiri M., Takayanagi H. The molecular understanding of osteoclast differentiation. Bone, 2007; 40: 251-264

17. Keystone E., Kavanaugh A. et al. Radiographic, clinical and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy: a randomized placebo-controlled 52-week trial. Arthritis Rheum., 2004; 50: 1400-1411

18. Cohen S., Dore K. et al. Denosumab treatment effects on structural damage, bone mineral density and bone turnover in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2008; 58: 1299-1309

19. Bovolenta P., Esteve P. et al. Beyond Wnt inhibition: new functions of secreted frizzled-related proteins in development and disease. J. Cell. Science, 2008; 121: 737-746

20. Hardy R., Juarez M. et al. Synovial DKK-1 expression in regulated by local glucocorticoid metabolism in inflammatory arthritis. Arthritis Res. Ther., 2012; 14 (5): R226

21. Juarez M., Toellner D. Differential expression of DKK-1 in synovial fibroblasts from patients with resolving and early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 2012; 71 (Suppl. 1): A24

22. Liu Y., Long L. Circulating DKK-1 and osteoprotegerin in patients with early and longstanding rheumatoid arthritis. Chinese Med. Journal, 2010; 123 (11): 1407-1412

23. Lories R., Derese I, Luyten F. Modulation of bone morphogenetic protein signaling inhibits the onset and progression of ankylosing enthesitis. J Clin. Invest., 2005; 115: 1571-1579

24. Zoricic S., Maric I. Expression of bone morphogenetic proteins during osteophyte formation in humans. J Anat., 2003; 202 (Pt 3): 269-277

25. Tokoyoda K., Egawa T. Cellular niches controlling B-lymphocyte behavior within bone marrow during development. Immunity, 2004; 20: 707-718