Коронарна микроваскуларна дисфункция



01/07/2014

Нарушение във функцията и структурата на коронарната микроциркулация може да настъпи при пациенти без обструктивна атеросклероза, но с рискови фактори или миокардно заболяване, както и при болни с обструктивна атеросклероза, а може да бъде и ятрогенно предизвикано.

Коронарната микроваскуларна дисфункция (КМД) може да се разглежда като епифеномен (съпътстващо явление), докато в други случаи КМД е маркер за повишен риск и дори може да допринася за патогенезата на сърдечносъдовите или миокардните заболявания, превръщайки се в цел на терапията (1).

Класификация на КМД

Много пациенти се насочват за коронарна артериография поради симптоми, които предполагат наличието на исхемична болест на сърцето (ИБС). До 40% от тези болни, обаче, се оказват с нормално изглеждащи коронарни артерии.

За да се опише тази популация, през 1985 година Cannon и Epstein въвеждат термина „микроваскуларна ангина“, което отразява повишената чувствителност на коронарната микроциркулация към вазоконстрикторни стимули и намален вазодилататорен капацитет.

По-късно Camici и Crea (2) класифицират КМД в четири основни типа, на базата на клиничните условия, в които тя възниква.

КМД при пациенти без миокардно заболяване или обструктивна атеросклероза. КМД може да се наблюдава при хора, които имат традиционните рискови фактори за развитие на атеросклероза. Захарният диабет, например, е свързан с микросъдова дисфункция не само в областта на сърцето, но също така и в ретината, бъбреците и мозъка.

Хроничната хипергликемия води до значително понижение на ендотел-зависимата и ендотел-независимата вазодилатация. Има данни, че инсулиновата резистентност и хиперинсулинемията също имат роля в патогенезата на микроваскуларната дисфункция и съответно могат да представляват таргет за терапия, целяща подобряване на ендотелната функция.

Хроничното възпаление е сравнително нов рисков фактор. Повишените нива на С-реактивния протеин са свързани с по-голяма честота на исхемични епизоди при болните с микроваскуларна ангина. От друга страна, в популации със системен лупус и ревматоиден артрит КМД се среща по-често.

Когато КМД се съчетава с епизоди на гръдна болка, състоянието се означава като микроваскуларна ангина (МВА). Според данни от проучването WISE* поне 3-4 милиона души само в САЩ страдат от това заболяване, което е свързано с влошено качество на живот, психологичен стрес и разходи за здравеопазване, подобни на тези при пациентите с обструктивна ИБС (3).

КМД може да не засяга хомогенно всички малки съдове в определена съдова територия на миокарда, а моделът на ангажиране да е разпръснат. Това разпределение на миокардната исхемия е достатъчно, за да предизвика ЕКГ промени и дефекти в перфузията, но обикновено не води до доловими контрактилни нарушения при стрес образните тестове, поради нормалната функция на заобикалящата миокардна тъкан.

Продължително време болните с МВА са разглеждани като ниско рискови. Напоследък, обаче, тази концепция се преразглежда, тъй като все повече клинични проучвания показват повишен риск за нежелани сърдечносъдови инциденти и дори за смъртност в описаната популация (4).

Изявата на гръдна болка е много разнообразна при случаите с МВА. Типичният или атипичният характер на симптоматиката не допринася за разграничаване между обструктивна или необструктивна коронарна болест. Прагът на физическо усилие, което провокира ангина, обикновено е вариабилен.

По-чести при МВА, в сравнение с обструктивната атеросклероза, са тригери, свързани с ниска сърдечна честота, като например мозъчна работа, както и такива свързани с „прескачания“ на сърцето.

Освен това, при МВА, гръдната болка обикновено персистира няколко минути след преустановяване на физическото усилие и/или показва слаб или забавен отговор на бързодействащите нитрати.

Друга характеристика, която помага при диференциалната диагноза, е повлияването на стрес ЕКГ теста след приложение на нитрати: при обструктивна коронарна атеросклероза резултатите от теста с физическо натоварване се подобряват след прием на сублингвален нитрат, докато при болните с МВА те не се променят или дори се влошават.

Типичното понижение на резерва на коронарния кръвоток (CFR - coronary flow reserve) при КМД може да се установи с помощта на позитронно-емисионна томография, магнитно резонансно изобразяване (МРИ) или трансторакална Доплерова ехокардиография.

Друга типична характеристика при МВА е изявата на ангина и депресия на ST сегмента при липса на сегментни нарушения в кинетиката по време на стрес ехокардиография с adenosine или dipyridamole.

Златен стандарт за поставяне на диагнозата за момента остава инвазивното коронарно вазомоторно изследване с интракоронарно приложение на acetylcholine - предизвиква дифузен спазъм на дисталните епикардни и вероятно интрамурални коронарни артерии.

В някои случаи МВА може да се представи и като остър коронарен синдром (ОКС) - при 10-25% от жените и 6-10% от мъжете с клиника на ОКС се установява „нормална“ коронарна ангиограма, дефинирана като липса на стеноза >50%.

КМД може да е свързана и със синдрома на апикално балониране, известен още като стрес-индуцирана или Takotsubo* кардиомиопатия. По дефиниция, тези пациенти също нямат обструктивна ИБС, но при тях се установява нарушена миокардна перфузия и понижен CFR.

КМД при миокардни заболявания. При хипертрофична кардиомиопатия (ХКМП) миокардната исхемия в резултат на тежка КМД е известен патофизиологичен механизъм, свързан с усложненията на заболяването и повлияващ клиничната прогноза. В основата на КМД стоят изразени структурни промени на малките интрамурални артерии, като хипертрофия на медията, интимална хиперплазия и стеснение на лумена.

С времето тези промени водят до рецидивираща исхемия и смърт на кардиомиоцитите, откючвайки процес на заместителна фиброза. Скорошен мета-анализ на проучвания с повече от 1000 участници с ХКМП, проследени за повече от три години, показва, че установената с късно контрастиране при МРИ фиброза е свързана с развитието на сърдечна недостатъчност, честотата на сърдечната смъртност и дори на внезапната смърт (5).

Едно от условията за поставяне на диагноза идиопатична дилатативна кардиомиопатия (ДКМП) е липсата на обструктивна коронарна атеросклероза. Доказано е, че КМД присъства още в ранните стадии на заболяването, както и, че изпълнява независима роля като фактор, определящ прогресията, риска за сърдечносъдови инциденти и за внезапна смърт.

Първоначално нарушената миокардна перфузия е била отдавана на извънсъдови механизми в резултат на левокамерната (ЛК) дисфункция, но впоследствие е установено, че за КМД допринасят също структурните аномалии на артериите, намалената капилярна плътност и нарушената ендотелна функция.

Известно е, че ендотелните клетки са специфичен таргет за parvovirus B19-свързания миокардит, което предполага връзка между възпалителните промени на миокарда и/или ендотелните клетки и наличието на КМД.

Така симптомите на гръдна болка, които са често срещана находка при пациентите с parvovirus B19-предизвикан миокардит и настъпват при липса на обструктивна коронарна болест, вероятно се дължат на изразена коронарна вазоконстрикция в резултат на причинената от миокардита ендотелна дисфункция и/или на директната инфекция на ендотелните, и/или гладко-мускулните клетки на съдовете.

При около половината от пациентите с високостепенна аортна стеноза (АС) се наблюдават епизоди на гръдна болка на фона на нормални епикардни коронарни артерии. Наличието на такива симптоми значително увеличава риска за внезапна сърдечна смърт.

Коронарният резерв е намален при болните с АС по няколко механизма:

- Редуцирано време за диастолно коронарно пълнене

- Увеличено ЛК диастолно налягане на пълнене и повишено интрамиокардно диастолно налягане, водещи до нарушаване на перфузията селективно в субендокардните зони

- Намалена капилярна плътност

- Ниско коронарно перфузионно налягане в сравнение с интракавитарното налягане

- Повишено интрамиокардно систолно налягане и забавяне на миокардната релаксация в края на систолата

При болните с АС миокардният кръвоток в покой се увеличава успоредно на ЛК маса. Тъй като капилярната плътност е редуцирана, поддържането на по-висок кръвоток в покой става за сметка на метаболитна вазодилатация в резултат на повишената миокардна кислородна консумация, изчерпване на авторегулаторния капацитет на коронарната микроциркулация и ограничаване на коронарния резерв.

КМД при обструктивна атеросклероза. Известно е, че много пациенти с ангина и данни за миокардна исхемия нямат ангиографски установима коронарна атеросклероза, но също така при някои болни с тежка коронарна атеросклероза липсва стенокардна симптоматика, т.е. няма еднозначна връзка между степента на атеросклеротично коронарно засягане и тежестта на симптоматиката.

Още един довод срещу „стенотично-центричната“ хипотеза идва от наблюдението, че терапевтичните стратегии, насочени към отстраняване на коронарните атеросклеротични обструкции, не винаги постигат желания симптоматичен ефект. Причината за това вероятно е, че посочените стратегии са насочени към епикардните коронарни артерии, докато КМД остава неповлияна.

На фона на остър коронарен синдром с елевация на ST сегмента (STEMI) КМД може да се изяви като специфично патофизиологично състояние, което се наблюдава след успешна реканализация на инфакт-свързаната артерия.

Разбира се, своевременното насочване за първична перкутанна коронарна интервенция (РСI) е ключово при пациентите със STEMI. Въпреки това, при една значителна част от тях първичната РСI постига епикардна коронарна реканализация, но не и миокардна реперфузия - състояние, известно като феномен на липса на реперфузия (no-reflow) и все по-често дефинирано като микроваскуларна обструкция (МВО).

По данни от скорошни клинични проучвания, едва около 35% от болните със STEMI постигат оптимална миокардна реперфузия след първична РСI, дори и след изключване на тези с кардиогенен шок (6).

Основните причини за настъпване на МВО са:

- Дистална атеротромботична емболизация

- Исхемично увреждане

- Реперфузионно увреждане

- Индивидуална чувствителност на коронарната микроциркулация към увреда

Ятрогенна КМД. Клиничното значение на дисталната емболизация след РСI, която предизвиква КМД, е голямо. Ефектът на това усложнение върху преживяемостта може да се дължи на самата миокардна увреда, но от друга страна, повишените нива на маркерите за миокардна некроза могат да са белег на по-агресивен атеросклеротичен процес, който да дава отражение върху прогнозата.

След аорто-коронарен байпас операция (CABG) хирургичната травма и кардиопулмоналният байпас са факторите, които допринасят за възникване на системно възпаление, а то от своя страна провокира КМД.

До възникването на това състояние могат (самостоятелно или в различни комбинации) да доведат контакта на кръвта с чужда повърхност по време на екстракорпоралното кръвообръщение, миокардната исхемия, клампирането на аортата и реперфузионната увреда.

Прогностичното значение на КМД след CABG е значимо, а фактът, че предизвиканата по различни механизми увреда на микроциркулацията след РСI и CABG има сходно отражение върху клиничния ход, показва, че степента на некроза е основният отговорен фактор за наблюдаваните нежелани последствия.

Лечение на КМД

Основната част от натрупаните данни за лечение на КМД се отнасят да повлияване на симптоматиката, а доказателствата за подобряване на ендотелната функция са значително по-малко, което вероятно е една от причините за недостатъчната ефективност на терапевтичните стратегии.

От особена важност за пациентите с МВА е промяна на стила на живот - доказано е, че отказът от тютюнопушене, редукцията на телесно тегло и повишаването на физическата активност подобряват ендотелната функция.

От фармакологичните средства - за статините и инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi) има данни за благоприятно повлияване на ендотелната дисфункция, поради което тези класове медикаменти трябва да се прилагат като средства на първи избор при болните с МВА (7, 8).

По отношение на симптоматичната терапия на МВА са изпробвани различни класове медикаменти:

- ranolazine - данни за облекчаване на гръдната болка и тенденция към подобряване на миокардната перфузия

- ксантини - потенциален механизъм на повлияване е преразпределението на коронарния кръвоток, както и аналгетичен ефект; резултатите са противоречиви

- nicorandil - агонист на калиевите канали, има данни за подобряване на физическия капацитет по време на стрес тест

- fasudil - инхибитор на rho-киназата, вероятно предотвратява acetylcholine-предизвиканата исхемия

- imipramine - променя усещането за болка

- стимулация на гръбначния мозък и външна контрапулсация - прилагат се при рефрактерна на описаните дотук мерки ангина

- хормонално-заместителна терапия - резултатите са противоречиви

Това, което се препоръчва в наличните клинични ръководства, е симптоматично повлияване, а в реалната клинична практика най-често пациентите с МВА са успокоявани от своите лекари, че „нямат сериозно сърдечно заболяване”.

Тази линия на поведение, обаче, се оказва недостатъчна, тъй като симптомите, свързани с исхемия, често персистират или рецидивират, а болните остават с влошено качество на живот, повишен риск за нежелани сърдечносъдови събития, включително и смърт, и разходите за здравеопазване се повишават.

При хора с обструктивна коронарна атеросклероза и рефрактерна ангина, които не са подходящи кандидати за реваскуларизационни процедури, целта на терапевтичните стратегии е да се стимулира ангиогенезата и колатералната циркулация.

Генната терапия е изпробвана като потенциален подход за подобно повлияване, но резултатите са разочароващи. Напоследък, опитите се насочват към интрамиокардното приложение на съдови прогениторни клетки, като ранните клинични резултати изглеждат обещаващи.

Лечението на КМД на фона на ОКС включва стратегии за предотвратяване на МВО след РСI. Тъй като един от основните патогенетични фатори в този случай е дисталната емболизация на тромби и детрит, изследванията се насочват към възможността за превенция на МВО чрез тромб-аспирация.

И тук, обаче, резултатите не са еднозначни, като някои клинични проучвания показват благоприятно повлияване на прогнозата от приложението на този метод, докато други не успяват да докажат ползи от тромб-аспирацията.

По отношение на фармакологичното въздействие върху МВО при ОКС, интракоронарното приложение на adenosine към момента изглежда най-обещаваща стратегия. Друга атрактивна форма на лечение е исхемичното кондициониране, което повишава резистентността на миокардните клетки към исхемична увреда. Доказано е, че исхемичното посткондициониране и отдалеченото прекондициониране могат да подобрят МВО. (ЯС)

* Takotsubo синдром - синоними: Takotsubo cardiomyopathy* (TTC, www.takotsubo.com), стрес-индуцирана кардиомиопатия (КМП), катехоламинова КМП, транзиторен балонно-апикален левокамерен синдром, синдром на транзиторно апикално балониране на миокарда, „ampulla“ cardiomyopathy, синдром на „разбитото сърце“

** WISE - women’s ischemia syndrome evaluation

Използвани източници:

1. Crea F., Camici P., Merz C. Coronary microvascular dysfunction: an update. Eur Heart J (2014) 35 (17): 1101-1111 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/35/17/1101.abstract

2. Camici P., Crea F. Coronary microvascular dysfunction. N Engl J Med 2007;356:830-840 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra061889

3. Shaw L., Bairey Merz C., Pepine C. et al. Insights from the NHLBI-sponsored women’s ischemia syndrome evaluation (WISE) study: part i: gender differences in traditional and novel risk factors, symptom evaluation, and gender-optimized diagnostic strategies. J Am Coll Cardiol 2006;47:S4-S20 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109705025064

4. Pepine C., Anderson R., Sharaf B. et al. Coronary microvascular reactivity to adenosine predicts adverse outcome in women evaluated for suspected ischemia results from the national heart, lung and blood institute WISE (women’s ischemia syndrome evaluation) study. J Am Coll Cardiol 2010;55:2825-2832 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109710014373

5. Green J., Berger J., Kramer C. et al. Prognostic value of late gadolinium enhancement in clinical outcomes for hypertrophic cardiomyopathy. JACC Cardiovasc Imaging 2012;5:370-377 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1936878X12001659

6. Niccoli G., Kharbanda R., Crea F. et al. No-reflow: again prevention is better than treatment. Eur Heart J 2010;31:2449-2555 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/31/20/2449.full

7. Kayikcioglu M., Payzin S., Yavuzgil O. et al. Benefits of statin treatment in cardiac syndrome-X. Eur Heart J 2003;24:1999-2005 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/24/22/1999.full

8. Chen J., Hsu N., Wu T. Et al. Long-term angiotensin-converting enzyme inhibition reduces plasma asymmetric dimethylarginine and improves endothelial nitric oxide bioavailability and coronary microvascular function in patients with syndrome x. Am J Cardiol 2002;90:974-982 www.ajconline.org/article/S0002-9149(02)02664-4/abstract