Асоциация между серумните нива и патологичния стадий на използваните при колоректален карцином туморни маркери

Д-р Свилен Маслянков1, Димитър Пенчев2, Д-р Илия Фидошев1, Проф. Георги Тодоров1

1. II Хирургична клиника, УМБАЛ Александровска - София

2. Студент медицина V курс, Медицински Университет - София

Контакти: Коремна хирургия София 1431 бул. Свети Георги Софийски 1

тел.: 0887291333; имейл: drm@mail.bg; epsmusic@abv.bg

Въведение: Карциноембрионалният антиген (CEA) и карбохидратният антиген (CA19.9) са най-използваните серумни туморни маркери в онкологичната колопроктология. Целта на настоящето ретроспективно проучване е да обобщи ролята на туморните маркери като помощно средство за стадирането на пациенти с колоректален карцином.

Материали и методи: Бяха анализирани ретроспективно подбрани на произволен принцип 53 случая на оперирани болни с колоректален карцином за периода 2008-2014 във Втора хирургична клиника на УМБАЛ Александровска.

За статистическия анализ беше използван статистически пакет на IBM SPSS 19. За ниво на значимост при което се отхвърля нулевата хипотеза бе избрано p<0.05. Бяха използвани x2, екзактен тест на Фишер, корелационен анализ, one-sample T тест и дискриптивни статистически методи.

Резултати: Средната възраст на изследваната група е 65+/-10 години, 77.6% са мъже. Среден индекс на телесната маса 23+/-4 kg/m2. Средните стойности на туморните маркери сред изследваните са съответно 52.6 U/ml за CA 19.9 и 24.5 mcg/l за CEA.

Изводи: CEA и CA 19.9 са неприложими за отдиференциране на клиничния стадий. Не съществува пряка връзка между нивата на CEA и CA 19.9 и етапа на онкологичното заболяване. Серумните нива на туморните маркери могат да служат като метод за проследяване и ранна диагностика при тласък на болестния процес.

Ключови думи: колоректален карцином, туморен маркер, стадий

Въведение: Карциноембрионалният антиген (CEA) и карбохидратният антиген (CA19.9) са най-използваните серумни туморни маркери в онкологичната колопроктология.

Основното им приложение се ограничава в периодa на проследяване за предсказване на тласък на заболяването. Вариабилността им при различните пациенти с колоректален карцином (КРК), с различно разпространение на неопластичния процес, затрудняват оценката им.

Поставят се редица въпроси при възможността им за употребата като помощно средство при стадиране. Това важи особено за пациенти във II и III стадий по TNM. Съществува различна чувствителност, специфичност и корелация между развитието на туморния процес, нивата и съотношението между различните туморни маркери (1, 2).

Цел: Целта на настоящето ретроспективно проучване е да обобщи ролята на туморните маркери като помощно средство за стадирането на пациенти с колоректален карцином.

Задачи: Да анализираме и сравним връзката между стадиите на заболяването и различните нива на туморните маркери. Да представим връзката между туморните маркери помежду им и с етапа на онкологичното заболяване.

Материали и методи: Бяха анализирани ретроспективно подбрани на произволен принцип 53 случая, оперирани болни с колоректален карцином за периода 2008 - 2014 във втора хирургична клиника на УМБАЛ Александровска.

Четири от случаите бяха изключени от анализа поради непълни данни. Всички пациенти са били клинично, лабораторно и образно изследвани и стадирани, както предоперативно така и следоперативно.

Всички 49 пациента, включени в проучването, имат екзактна патологична диагноза след проведено оперативно лечение, както и предоперативно изследвани серумни нива на туморни маркери CEA и CA 19.9.

При сравнителния анализ обединихме различните стадии в три работни групи - първа група (I, II стадий), втора група (III), трета група (IV). За целите на проучването противопоставихме две основни подгрупи, в зависимост от това дали серумните туморните маркери се намират в референтни граници или извън тях.

За статистическия анализ беше използван статистически пакет на IBM SPSS 19. За ниво на значимост, при което се отхвърля нулевата хипотеза, бе избрано p<0.05. Бяха използвани x2, екзактен тест на Фишер, корелационен анализ, one-sample T тест и дискриптивни статистически методи.

Резултати:

Средната възраст на изследваната група е 65+/-10 години, мъжете са 77.6%, средният индекс на телесната маса е 23+/-4. Особено важен при изследване и анализ на резултатите, свързани с CEA, е тютюнопушенето поради факта, че при здрави пушачи се наблюдава завишени серумни нива на CEA (3).

Именно заради това за изследваните лица, които са пушачи, се прие горна референтна граница 5 mcg/l за CEA. 20.4% от изследваните имат далечни метастази с предимно чернодробна локализация. Към момента на проучването близо 70% от пациентите са живи.

Най-честата локализация при изследваната група е ректум-сигма, което корелира с световната литература за най-честа туморна локализация при КРК (1, 3). Хистологично, най-често срещаната форма на КРК след изследваните е аденокарцином. Като най-често туморите са умерено диференцирани G2 - 73.5%.

Средните стойности на туморните маркери сред изследваните лица са съответно 52.6 U/ml за CA 19.9 и 24.5 mcg/l за CEA.

Чрез one-sample T тест ние изследвахме какво е разминаването на средните стойности с референтните p=0.002. При CA 19.9 средната разлика е 14.62 U/ml с доверителен интервал 95%, в който стойностите варират от 27 до 50 U/ml и съответно за CEA средната разлика е 19.5 mcg/l с доверителен интервал 95%, в който стойностите варират от 7 до 31 mcg/l.

В 28.6% от случаите CA19.9 е бил в норма. В 8.2% CEA е бил завишен над 5 и в 46.9% между 3.7 и 5, едва в 44.9% от случаите е бил в абсолютно референтни граници.

От дадената графика личи относително синхронното завишаване на туморните маркери при отделните пациенти. За целта на проучването болните бяха стадирани следоперативно (патологично) според TNM класификацията с последната поправка и препоръки от AJCC 7th edition.

Най-честият стадий при нашите пациенти е IIIb и IVa с относително неблагоприятна прогноза. За целта на ретроспективния анализ ние изведохме от болничната документация серумните нива на туморните маркери и стадиите на пациентите.

Определихме две групи в зависимост от това дали серумните туморните маркери се намират в референтни граници или извън тях.

В първи и втори стадии серумните нива на туморните маркери са предимно в норма - приблизително 88.2% при CA 19.9 и 70.6% при CEA, което ги прави неудобни за стадиране при малки лезии без лимфна инвазия и далечни метастази.

Те са неудобни за ранна диагностика и скрининг на КРК (2, 3, 4). В трети стадий нивата на CEA извън норма (57.9%) са значимо по-висок процент завишени от тези на CA 19.9 (26.3%) спрямо тези в норма.

От една страна тези резултати ни показват, че в трети стадий близо 75% от пациентите имат нормален Ca 19.9 и 42.1% нормален CEA, което оставя редица въпроси за реалното приложение, като метод за отграничаване на пациенти в III стадий. В четвърти стадий нивата на CA 19.9 (53.8%) и в по голяма степен на CEA (76.9%) са завишени в значимо по-висок процент от случаите.

От друга страна серумните концентрации на туморните маркери могат да спомагат за стадирането на пациентите с КРК (6). Особено нивата на CEA могат да бъдат изключително полезни при съмнение за метастатичен процес поради високите си нива в близо 80% от изследваните лица (7).

В условията на затруднена диагностика (при неизяснени случаи, при невъзможност за извършване на КТ и МРИ), суспектното ниво на туморен маркер може да потвърди клиничното съмнение за метастатичен процес (1, 2).

Интересен е фактът, че при нито един от случаите в първи стадий и двата туморни маркера не са били завишени. При повече от половината от пациентите те са в норма, при двама само CА 19.9 е завишен, а при пет - само CEA.

В трети стадии при нито един болен не е бил завишен CA 19.9 самостоятелно, но при 26.3% от пациентите и двата са били завишени. В IV стадий най-често (46.2% от случаите) и двата маркера са завишени, като самостоятелно най-често висок е бил CEA 30.8% и едва 15.4% са били без референтно завишени туморни маркери.

В проучването не беше обективизирана явна сигнификантна връзка между конкретните стойности на туморните маркери и стадия на заболяването. В някои случаи се наблюдават многократно завишени нива на туморните маркери във втори или трети стадий и гранични концентрации при четвърти стадий, поради което техните абсолютни стойности не бяха обект на интерес.

Дискусия: Туморните маркери са един полезен допълнителен метод към целия арсенал на клиничната, лабораторната и образната диагностика при стадиране на КРК. Съществен недостатък са често срещаните нормални стойности при ранните стадии на заболяването, което ги прави неудобни за скрининг и ранна диагностика (8).

Трудната им интерпретация е при пациенти в III и особено IIIB стадии, като това ограничава приложимостта им за разграничаване на предоперативното ниво на онкологичното заболяване (9).

Липсата на връзка между стойностите им и прогресията на тумора също е съществен недостатък в употребата им за екзактно стадиране. Един от големите плюсове на туморните маркери и в частност на CEA е алармирането при завишени нива, особено когато са многократно завишени за появата на метастатичен процес.

Други плюсове на серумните туморни маркери са относително лесният метод за изследване и ниската им цена (1, 2, 7). CА 19.9, сравнен със CEA, е със сигнификантно по-ниска чувствителност по отношение на стадия на онкологичния процес.

При интерпретацията на туморните маркери трябва да се вземат предвид отношението между тях, особено при синхронно завишаване на двата маркера. Това може да помогне в практиката при съмнение за метастатичен процес и да насочи лекаря към допълнителни изследвания за диагностика (10, 11).

Освен за предоперативното насочване на клинициста, СЕА е по-ефективния маркер при проследяването на претърпели куративна хирургия пациенти с КРК (10, 12). Това важи особено за случаите с повишените му предоперативно нива и го прави потенциален прогностичен фактор на този тип хирургия (13).

От друга страна, недостигането на нормални нива следоперативно е показател за недостатъчна резекция или окултно системно проявление (14). Той също е добър показател не само за отговор на приложеното хирургично, а също и на системното лечение.

Понякога чрез СЕА се демонстрира и стабилност на заболяването, което успоредно с облекчаване на симптомите, е основна цел на палиативната терапия (14, 15).

Изводи

1. Туморните маркери CEA и CA 19.9 са неприложими за скрининг и ранна диагностика

2. CEA и CA 19.9 са неприложими за отдиференциране на клиничния стадий

3. Не съществува пряка връзка между нивата на CEA и CA 19.9 и етапа на онкологичното заболяване

4. Те са евтин, достъпен и лесен метод за помощна диагностика при стадиране на КРК

5. Завишените нива на туморните маркери често кореспондират с напреднало онкологично заболяване

6. Серумните нива на туморните маркери могат да служат като метод за проследяване и ранна диагностика при тласък на болестния процес

Използвани източници:

1. Brunner N., Duffy M., Haglund C. et al. Laboratory Medicine Practice Guidelines. Chapter 4 Tumor Makers in Colorectal Malignancy. AACC 2009: 27-35

2. Duffy M., Dalen A, Haqlund C. Tumour markers in colorectal cancer: European Group on Tumour Markers (EGTM) guidelines for clinical use.European Journal of Сancer 2007; 43 (9):1348-1360

3.Chen C., Yang S., Lin J. et al. Is it reasonable to add preoperative serum level of CEA and CA 19-9 to staging for colorectal cancer? Journal of Surgical Research 2005; 124:169-174

4. Ma C., Hsieh J., Wang W. et al. Multivariate analysis of prognostic determinants for colorectal cancer patients with high preoperative serum CEA levels: Prognostic value of postoperative serum CEA levels. Kaohsiung J Med 2006; 22 (12):604-608

5. Lindmark G., Bergstrom R., Pahlman L. et al. The association of preoperative serum tumor markers with Duke’s stage and survival in colorectal cancer. British Journal of Cancer 1995; 71:1090-1094

6. Калев Д. Клинично поведение при колоректален и анален карцином. МОРЕ - 2011 г. Медицински университет - Варна

7. Shi J., Su Q., Zhang C. et al. An intelligent decision support algorithm for diagnosis of colorectal cancer through serum tumor markers. Computer Methods and Programs in Biomedicine 2010: 97-107

8. Bast R., Ravdin R., Hayes D. et al. Update of recommendations for the use of tumor markers in brest and colorectal cancer: Clinical Practice Guidelines of the American Society of Clinical Oncology. Journal of Clinical Oncology 2001; 19 (5):1865-1878

9. Wolmark N., Fisher B., Wieand S. et al. The prognostic significance of preoperative carcinoembryonic antigen levels in colorectal cancer. Annals of Surgery 1984; 199 (4):375-380

10. Birgisson H., Nielsen H., Christensen A. et al. Preoperative plasma TIMP-1 is an independent prognostic indicator in patients with primary colorectal cancer: A prospective validation study. European Journal of Cancer 2010; 46:3323-3331

11. Fletcher R. Diet for fecal occult blood test screening Help or harm? Eff Clin Pract 2001; 4:180-182

12. Huh J., Kim C., Lim S. et al. Factors predicting long-term survival in colorectal cancer patients with a normal preoperative serum level of carcinoembryonic antigen. J Cancer Res Clin Oncol 2013; 139(9):1449-1455

13. Park I., Choi G., Lim K. et al. Serum carcinoembryonic antigen monitoring after curative resection for colorectal cancer: clinical significance of the preoperative level. Ann Surg Oncol 2009;16(11):3087-3093

14. Goldstein J., Mitchell P. Carcinoembryonic antigen in the staging and follow-up of patients with colorectal cancer. Cancer Invest 2005; 23(4):338-351

15. Wang S., Lin K., Lin C. et al. Carcinoembryonic antigen in monitoring of response to systemic chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer. Int J Colorectal Dis 2001; 16(2):96-101