Нови проучвания потвърждават ефикасността и безопас-ността на ротавирусната ваксина



01/05/2014

Ползите от приложението на ротавирусната ваксина надхвърлят многократно конкретните й цели, тъй като значимо намаляват честотата на тежките гастроентерити не само в таргетната възрастова група до пет години, но и заболеваемостта при по-големи деца и при възрастни, показаха резултатите от проучване, публикувани в Journal of the American Medical Association (JAMA) (1).

Ротавирусните инфекции не засягат единствено децата. Предполага се, че между 3 и 18% oт случаите на инфекциозна диария при възрастните се дължат на ротавируси (RV). Целта на изследователите е била да оценят индиректния протективен ефект на имунизацията при възрастните.

Анализирана е информация от националната база данни за всички пациенти в САЩ, лекувани в болнично заведение по повод на гастроентерит, както ротавирусен, така и с неуточнена етиология.

Определена е честотата по месеци и години (rate ratio, RR) на инфекциозните диарии, наложили хоспитализация, между 2000 и 2010 година и е съпоставена с тази в преди (2000 и 2006) и в постваксиналния (2008-2010) период.

В сравнение с периода преди въвеждане на ротавирусната ваксина, след 2008 се наблюдава статистически значимо намаление на честотата на ротавирусните гастроентерити, изискващи болнично лечение, във всички възрастови групи, като най-изразено е понижаването във възрастта 0-4 години (RR 0.20, р<0.001), 5-14 години (RR 0.30, р<0.001) и 15-24 години (RR 0.47, р=0.03).

В допълнение, изследователският екип е установил сигнификантно намаление и в честотата на инфекциозните гастроентерити с неустановен причинител: 0-4 години (RR 0.58, р<0.001), 5-14 години (RR 0.70, р<0.001), 15-24 години (RR 0.89, р<0.001) и 25-44 години (RR 0.94, р<0.001). Наблюдаваният ефект е бил най-изразен за периода между късната зима и ранната пролет.

Няколко са основните доказателства за индиректните ползи от масовата имунизация с ротавирусна ваксина на кърмачетата, свързани с изграждането на популационен имунитет.

На първо място, след въвеждането на ваксината в имунизационната програма, намаляването на честотата на тежките гастроентерити, налагащи болнично лечение, е било най-изразено през месеците март и април, които са пикови в заболеваемостта от ротавирусни инфекции.

На второ място, понижаването на честотата на инфекциите при по-големите деца и възрастните отразява огледално епидемиологията при кърмачета в постваксиналния период - значим спад през 2008, незначителен спад през 2009 и отново изразен спад през 2010.

На трето място, наблюдаваният ефект се задържа трайно в три последователни години. Важен е и фактът, че понижаването на заболеваемостта при по-високите възрастови групи съвпада с навлизането и утвърждаването на масовата имунизация при кърмачетата.

Според авторите, резултатите от проучването доказват водещата роля на децата в разпространението на ротавирусните инфекции и показват начина, по който индиректните ползи мултиплицират ефекта от включването на ротавирусната ваксина в имунизационния календар на една страна.

Популационният имунитет е резултат от намаляване на разпространението на инфекциозния причинител на популационно ниво и се изгражда чрез индиректната протекция за неваксинираните, поради предотвратяване на циркулацията на RV във възприемчивите популации.

Благодарение на въвеждането на ротавирусната ваксина и включването й в имунизационния календар, популационен имунитет срещу ротавирусните инфекции вече е изграден в страни като САЩ, Австралия, Австрия и Салвадор.

Резултатите от лонгитудинални проучвания показват, че след прекарана ротавирусна инфекция се изгражда естествен имунитет, който при повторно инфектиране защитава заболелите от тежко протичащи гастроентерити.

Децата могат да бъдат заразени неколкократно, но само първата инфекция е сериозна, с усложнения, и може да доведе до хоспитализация. Всяка следваща инфекция, поради създадения имунитет, има по-лек клиничен ход (2).

В изследване, проведено в Мексико, 40% от децата, прекарали веднъж ротавирусна инфекция, са били защитени срещу следваща такава, като 88% от тях са имали имунитет срещу тежък ротавирусен гастроентерит с дехидратация. Нито едно дете, прекарало поне две инфекции, впоследствие не е заболяло от тежка диария, изискваща болнично лечение (2).

Независимо от продължаващите вече три десетилетия изследвания, точните механизми на имунната защита срещу ротавирусните инфекции все още не са напълно изяснени. Данните от експериментални модели при мишки предполагат участие както на компоненти на хуморалния, така и на клетъчния имунитет.

Счита се, че хуморалният имунитет играе водеща роля при изграждане на протекция срещу RV. Изпитвания при маймуни доказват, че пасивният трансфер на антитела може да осигури защита срещу евентуална инфекция.

Установено е още, че първата ротавирусна инфекция провокира изграждането на хомотипен имунен отговор с участието на вирус-неутрализиращи антитела, докато последващите инфекции се асоциират с играждането на по-значим хетеротипен имунитет.

Целта на ротавирусната ваксина е да изгради имунитет, подобен на този след естествено прекарана инфекция. Ето защо, имунизационната програма е насочена основно към намаляване на тежките и животозастращаващи инфекции и не се асоциира непременно с понижаване на честотата на леко протичащите гастроентерити.

Ефикасността на ротавирусната ваксина се доказва именно чрез намаляване на честотата на хоспитализациите, посещенията в спешните медицински центрове и визитите при личния лекар.

Въвеждането на ротавирусната ваксина в имунизационния календар се асоциира със значимо намаляване на хоспитализациите по повод на тежък ротавирусен гастроентерит, на вътреболничните ротавирусни инфекции и на свързаните с тях бактериемии, както и на разходите по болничното лечение, показаха резултатите от ретроспективно проучване в Австрия, публикувани в списание BMC Infectious Diseases (3).

Австрия е една от първите европейски страни, която въвежда ротавирусната ваксина в имунизационната си програма, като само за период от няколко месеца покритието на таргетната група кърмачета достига 87%. В същото време (август 2007 - декемврия 2008) честотата на хоспитализациите в резултат на тежка ротавирусна диария при деца на възраст между три месеца и две години е редуцирана със 74%.

В ретроспективния анализ са включени всички случаи на клинично диагностицирани и микробиологично потвърдени случаи на ротавирусен гастроентерит при хоспитализирани пациенти между 2002-2009 в университетската болница в Инсбрук. Авторите са съпоставили данните от периода преди въвеждането на ротавирусната ваксина (2002-2005) с тези от постваксиналния период (2006-2009).

Първичен критерий в проучването е била честотата на хоспитализациите поради тежка ротавирусна диария, вторичните критерии са включвали честотата на вътреболничните ротавирусни инфекции и свързаните с тях вторични бактериемии, както и икономическите разходи, асоциирани с лечението на децата, и за техните придружители.

За периода 2002-2009 в университетската болница в Инсбрук са били лекувани 1532 деца с тежък диариен синдром, причинен от RV инфекция. В сравнение с преваксиналния период, честотата на хоспитализациите в постваксиналния период е била редуцирана със 74%, като най-значим е бил ефектът в най-малката възрастова група - до една година (88%), 6-10 години (84%), 11-18 години (88%).

Честотата на вътреболничните ротавирусни инфекции също е била значимо понижена - със 72% за година. Докато преди 2006 са били регистрирани три смъртни случая поради вътреболнична RV инфекция, след този период не е имало нито един случай с фатален изход. Отчетени са и значими икономически ползи от приложението на ваксината - разходите за болнично лечение на децата са намалели с 87%, а тези, свързани с техните придружители - също с 87%.

Настоящото проучване потвърждава за пореден път ефикасността на ротавирусната ваксина и доказва по неоспорим начин здравните и икономически ползи, свързани с масовата имунизация на кърмачетата.

Пълният курс на имунизация с ротавирусната ваксина намалява риска за появата на свързаните с този тип инфекция гърчове с 21% през първата година след ваксинацията, показаха резултатите от друго ретроспективно проучване, публикувани в списание Clinical Infectious Diseases (4).

Тези данни демонстрират допълнителен и неочакван благоприятен ефект на ротавирусната ваксина, предназначена да осигурява протекция срещу чревни инфекции.

Изследователите са използвали данни от американската Vaccine Safety Datalink (VSD), което е другият необичаен факт в настоящото изследване. Посочената база данни събира информация за нежеланите ефекти на ваксината.

В анализа са включени 250 601 деца, от които при 186 502 е бил приложен пълният курс на имунизация с ваксината. За периода февруари 2006 - ноември 2009 са били регистрирани 2244 случи на първи гърч. Изчислената честотата на гърчовете (първи гърч и рецидиви) е била 1383 на 100 000 деца годишно за имунизраните и 1502 на 100 000 деца годишно при неимунизираните.

След включване в анализа на влиянието на фактори като пол и възраст, изследователският екип е установил статистически значимо намаление на вероятността за поява на първи гърч с 18% (RR 0.82) и на всички гърчове с 21% (RR 0.79) в резултат на прекарана ротавирусна инфекция.

Най-вероятният механизъм, по който ротавирусната ваксина намалява риска за появата на гърчова симптоматика, е протективният й ефект срещу системните RV инфекции, които включват усложнения със засягане и на други органи и системи, освен храносмилателната, включително и на централната нервна система.

Пълният курс на имунизация с ротавирусна ваксина понижава средно с 20% вероятността за появата на гърчове и оттам - броя на хоспитализациите и спешните посещения при лекар, което допълва добре познатите ползи от масовата имунизация, е заключението на авторите (4).

Рискът за инвагинация след приложението на ротавирусните ваксини е нисък, потвърдиха за пореден път резултатите от две големи наблюдателни проучвания, публикувани наскоро в New England Journal of Medicine (5, 6).

В първото изследване са анализирани данни от базата US FDA Post-Licensure Rapid Immunization Safety Program, която включва информация за приложението и на двата вида ваксини, моно- и пентавалентна. Между 2004 и 2011 година са били регистрирани 267 случая на инвагинация (5).

Авторите са провели два отделни анализа - в единия са калкулирали риска за инвагинация до седмия и до 21-ия ден, докато във втория анализ са използвали кохортен дизайн.

Те са установили, че рискът за появата на хирургичното усложнение е леко повишен (допълнителни 1.5 случая на 100 000 имунизирани) и за двата времеви интервала, но само след приложението на първата доза от двете ваксини. Не е отчетено нарастване на риска за инвагинация след приложението на следващите дози от ваксините.

Във второто проучване, екипът е използвал информация от базата Vaccine Safety Datalink (VSD), за да идентифицира случаите на инвагинация, регистрирани до седем дни след прилагане на моновалентната ваксина между април 2008 и март 2013. За това време са използвани над 200 000 дози от ваксината и са установени шест случая на инвагинация (6).

Комбинираният риск за това усложнение след приложението на двете дози ваксини се изчислява на 5.3 случая на 100 000 ваксинирани кърмачета. Същевременно ваксината предотвратява хиляди хоспитализации и смъртни случаи поради тежък ротавирусен гастроентерит (6). (КД)

Използвани източници:

1. Gastanaduy P., Curns A., Lopman B. et al. Gastroenteritis hospitalizations in older children and adults in the United States before and after implementation of infant rotavirus vaccination. JAMA 2013; 310: 851-853 http://jama.jamanetwork.com

2. Dennehy Р. Rotavirus Vaccines: an оverview Clin Microbiol Rev 2008; 21: 198-208 http://cmr.asm.org/content/21/1/198.full.pdf+html

3. Zlamy M., Kofler S., Orth D. et al. The impact of rotavirus mass vaccination on hospitalization rates, nosocomial rotavirus gastroenteritis and secondary blood stream infections. BMC Infect Dis 2013; 13: 112 www.biomedcentral.com/bmcinfectdis

4. Payne D. Baggs J., Zerr D. et al. Protective аssociation between rotavirus vaccination and childhood seizures in the year following vaccination in US children. Clin Infect Dis 2013, November 21 http://cid.oxfordjournals.org

5. Yih W., Lieu T., Kulldorff M. et al. Intussusception risk after rotavirus vaccination in U.S. infants. NEJM 2014; 370: 503-512 www.nejm.org

6. Weintraub E., Baggs J., Duffy J. et al. Risk of intussusception after monovalent rotavirus vaccination. NEJM 2014; 370: 513-519