Хепатопротективни ефекти на sylimarin при алкохолно увреждане на черния дроб



01/05/2014

Silymarin оказва хепатопротективен ефект чрез поредица от различни механизми, поради което е важен компонент от цялостната терапия на пациентите с индуцирано от хронична консумация на алкохол увреждане на черния дроб, включително и чернодробна цироза (1-3).

Черният дроб е изключително податлив на токсично увреждане, тъй като хепатоцитите непрекъснато сортират, разпределят, метаболизират или натрупват различни субстанции, които достигат до тях след резорбцията им в кръвообращението. Някои от тези вещества, като например триглицеридите и мастноразтворимите витамини, се свързват в липопротеини и се разпределят към други тъкани.

Други субстанции могат да доведат то токсично увреждане, докато не се обезвредят. Това могат да бъдат различни съставки на храните, алкохол, токсини от тютюневия дим, вирусни и бактериални антигени, медикаменти. По време на процеса на детоксификация се използва глутатион, който е ключовият антиоксидант на хепатоцитите.

Понякога, обаче, в опит за неутрализиране на определени токсини, P450 ензимите могат да доведат до химична трансформация на някои вещества, в резултат на което те стават още по-токсични. Последиците са неконтролирано изчерпване на глутатиона и на останалите антиоксиданти, което води до деструкция на хепатоцитите.

Silymarin е полифенолов флавоноид, получен от семената на белия трън (Silybum marianum) чрез екстракция посредством етанол 95%. Антиоксидантната способност на silymarin повишава устойчивостта на черния дроб към токсично увреждане.

В състава на силимарин преобладава силибин (50-60% от общото съдържание), който е най-активният компонент и се смята за отговорен за благоприятните ефекти на медикамента. Основният му механизъм на действие е съхраняване на глутатиона в паренхимните клетки.

Освен силибин (silibinin, силибинин), който е смес от два стереоизомера (А и В) в приблизително съотношение 1:1, силимарин съдържа и значително количество други флавонолигнани: силикристин (20%), изосиликристин, силидианин (10%), изосилибин (5%), дехидросилибин, както и флавоноиди - основно таксифолин.

Silymarin осъществява хепатопротективните си ефекти чрез различни механизми - антиоксидантно действие, протекция спрямо изчерпване на глутатиона, потискане на липидната пероксидация, стимулиране на детоксикационните процеси, повишено глюкурониране, противовъзпалително действие.

Лекарственият продукт, който се прилага под формата на капсули, се резорбира добре след перорален прием, като пикова плазмена концентрация се достига в рамките на 6-8 часа. Силибин и останалите компоненти бързо се конюгират със сулфати и глюкуронова киселина в черния дроб и се екскретират с жлъчния сок.

Silymarin е показан при терапията на чернодробна цироза, включително и когато тя е обусловена от хронична консумация на алкохол, показаха данните от системен преглед, (на 36 публикации) публикувани в списание Drugs (2). Целта на авторите е да оценят клиничната безопасност и ефективност на silymarin.

Силимарин оказва редица метаболитни и клетъчно-регулаторни ефекти - регулация на пермеабилитета на клетъчната мембрана, очистване на реактивните кислородни радикали, влияние върху експресията на ДНК чрез потискане на нуклеарен фактор (NF)-kappaB*.

Въпреки че няма клинични крайни показатели в четирите проучвания с участието на пациенти с алкохолно чернодробно заболяване, подобрение на хистологичната находка е регистрирано и в двете проучвания, в които тя е оценена.

Наблюдавано е и сигнификантно подобрение на протромбиновото време, като стойностите на трансаминазите са били по-ниски при получаващите silymarin. Следователно, препаратът може да се прилага като адювантна терапия при лечението на алкохолната чернодробна болест.

Извършен е анализ на пет изпитвания с участието на общо 602 пациенти с чернодробна цироза. Резултатите показват, че в сравнение с плацебо, silymarin води до несигнификантно понижение на общата смъртност с -4.2% (odds ratio - OR 0.75), но до статистически значима редукция на обусловената от хепаталното заболяване смъртност с -7% (ОR: 0.54, p<0.01).

В едно проучвание се съобщава за понижение на броя на болните с чернодорбна енцефалопатия в резултат на приема на силимарин с -8.7% (p=0.06).

Медикаментът има добър профил на безопасност, като се съобщава за редки случаи на гастроинтестинални нарушения и на алергични кожни обриви.

Приложението на silymarin осигурява протекция срещу чернодробно увреждане, индуцирано от приложение на етанол. Това действие може да е свързано с понижаване на липидната пероксидация или с потискане на експресията на NF-kappaB, показаха резултатите от друго клинично изпитване (3).

Целта на неговите автори е била да създадат модел на чернодробна стеатоза при плъхове (чрез интрагастрална инфузия на етанол и прием на богата на мазнини диета за шест седмици) и да изследват протективните ефекти на silymarin и възможните механизми на действие върху обусловена от алкохол стеатозна чернодробна болест.

Хистопатологичните промени са оценени чрез оцветяване с хематоксилин и еозин (hematoxylin and eosin staining - HE). Стойностите на аланинаминотрансферазата (ALAT), аспартатаминотрансферазата, на общия билирубин (total bilirubin - TBIL), общия холестерол (total cholesterol - TC) и на триглицеридите са определни чрез рутинни лабораторни методи, използващи автоанализатор.

Активностите на супероксид дисмутазата (superoxide dismutase - SOD) и на глутатионпероксидазата (glutathione peroxidase - GPx), които са част от антиоксидантната защита на клетката, както и нивото на малондиалдехид (malondialdehyde - MDA) - маркер за оксидативен стрес, в черния дроб са измерени чрез спектрофотометрия. Съдържанието на триглицериди (TG) в чернодробната тъкан също е определено чрез спектрофотометрия.

Експресията на NF-kappaB, на интрацелуларната адхезионна молекула-1 (intercellular adhesion molecule-1 - ICAM-1) и на интерлевкин-6 (interleukin-6 - IL-6), които отразяват степента на клетъчното увреждане и на възпалителния процес в черния дроб, са анализирани чрез имунохистохимия.

Получените резултати показват, че silymarin осигурява ефективна протекция на черния дроб от индуцирано от алкохол увреждане, за което свидетелстват подобрението на хистологичните изменения, понижението на серумните нива на ALАT, ASАT и TBIL, повишението на активността на SOD и GPx и намалението на съдържанието на MDA и на TG в черния дроб.

Освен това, silymarin е довел до значителна down-регулация на експресията на NF-kappaB p65, ICAM-1 и IL-6 в чернодробната тъкан, т.е. до потискане на възпалителния процес и на клетъчното увреждане. (ЗВ)

* NF-kappaB е протеинов комплекс, който контролира транскрипцията на ДНК. Той се установява в почти всички клетъчни типове и участва в клетъчните отговори към стимули като стрес, цитокини, свободни радикали, ултравиолетова радиация, вирусни и бактериални антигени

Използвани източници:

1. Shaker Е., Mahmoud H., Mnaa S. Silymarin, the antioxidant component and Silybum marianum extracts prevent liver damage. Food and Chemical Toxicology 2010; 48: 803-806 www.journals.elsevier.com/food-and-chemical-toxicology

2. Saller R., Meier R., Brignoli R. The use of silymarin in the treatment of liver diseases. Drugs 2001; 61(14):2035-63 http://link.springer.com/journal/40265

3. Zhang W., Hong R, Tian T. Silymarin’s protective effects and possible mechanisms on alcoholic fatty liver for rats. Biomol Ther (Seoul) 2013;21(4):264-9 doi: 10.4062/biomolther.2013.020 http://libra.msra.cn