Есенциалните фосфолипиди защитават черния дроб от алкохолно увреждане



01/05/2014

Приемът на есенциални фосфолипиди, съдържащи фосфатидилхолин (каквито са Essentiale® forte N и Essentiale® MAX*), осигурява ефективна протекция на черния дроб от алкохолно увреждане, при отличен профил на безопасност и поносимост (1-6).

Есенциалните фосфолипиди (essential phospholipids - EPL) съдържат екстракт от молекули на полиенилфосфатидилхолин (polyenylphosphatidylcholine - PPC), получени от соеви зърна. Основната активна съставка е 1,2-dilinoleoylphosphatidylcholine (DLPC), който е и ключовият активен компонент на EPL.

Високото ниво на DLPC е основната разлика между EPL и типичните фосфолипиди (например лецитин) или фосфатидилхолините, приемани с храната или синтезирани в човешкия организъм. При физиологични условия, DLPC представлява само около 1.3% oт фосфатидилхолиновото съдържание в серума.

Прекомерната консумация на алкохол е водещата причина за токсично чернодробно увреждане в индустриализираните страни. Алкохолът оказва своето неблагоприятно действие върху черния дроб чрез различни механизми.

На първо място се повишава оксидативният стрес - молекулата на етанола се метаболизира до ацеталдехид, който е реактивен оксидант, свързва се с антиоксидантите на хепатоцитите и ги лишава от този защитен механизъм.

Ацеталдехидът взаимодейства и с ензими и други протеини, както и с ДНК, като понякога причинява възникването на мутации. Мембранните фосфолипиди (phospholipids - PL) и свързаните с тях мастни киселини също могат да бъдат увредени или разрушени от този високореактивeн метаболит.

Алкохолът може буквално да разтвори фосфатидилхолина и другите компоненти на клетъчната мембрана, като по този начин инактивира мембранните протеини, чиято функция зависи от липидите. Структурата на хепатоцитната мембрана се нарушава до разкъсването й.

По този механизъм и чрез ацеталдехида алкохолът атакува и митохондриите - органелите на хепатоцитите, които генерират енергия. Лишаването на клетките от енергетичния им източник води до загиването им.

Митохондриалното увреждане е най-вероятният подлежащ токсичен механизъм при развитието на обусловена от алкохола стеатозна болест на черния дроб. Когато митохондриите се разрушат от алкохола, клетките вече не могат адекватно да метаболизират мазнините.

В резултат се натрупват триглицериди в хепатоцитите. С увеличаване на мастните отлагания се притискат съседните клетки и се нарушават и техните функции.

Клинично, чернодробната стеатоза е лека степен на алкохолно увреждане, която търпи обратно развитие след спазването на подходящ режим. При продължаване на алкохолната консумация, обаче, голяма част от натоварените с липиди хепатоцити загиват.

В резултат се развива възпалителен процес. В условията на нарушени антиоксидантна активност и доставка на енергия за черния дроб, този процес бързо преминава в хроничен. При продължаваща консумация на алкохол се развиват фиброза и цироза.

Данните от експериментални и клинични проучвания показват, че приемът на EPL оказва протективни и дори терапевтични, и регенераторни ефекти върху мембраните на хепатоцитите.

Цитопротективният ефект на EPL е потвърден в седем in vitro и в 55 in vivo експерименти, в които са използвани 20 различни модела с пет различни животински вида.

Прилагани са различни типове интоксикации, за които е известно, че играят роля в етиологията на чернодробните заболявания - химични субстанции, медикаменти, алкохол, холестаза, имунологични феномени.

Хепатопротективните ефекти на EPL, в сравнение с контролите, са потвърдени и са били толкова по-изразени, колкото по-рано са прилагани EPL:

- Нормализиране на структурата на клетъчните мембрани

- Понижаване и дори напълно елиминиране на мастните инфилтрации и на хепатоцитната некроза

- Намаляване на степента на липидна пероксидация, на трансаминазната и холинестеразната активност, на стойностите на серумните липиди; повишаване на метаболизма на чернодробните клетки

- Повишаване на синтеза на РНК и на протеини и на съдържанието на гликоген в черния дроб, което е индикатор за стимулация на хепатоцитите

- Понижена продукция на колаген, намалено съотношение колаген/ДНК и намалени нива на хидроксипролин в черния дроб, т.е. редуцирано образуване на съединителна тъкан

Клиничните резултати от поредица проучвания, проведени с различни дози на EPL - от 525 до 2700 mg/ден при перорален прием и от 500 до 3000 mg/ден при интравенозно приложение (с продължителност на лечението от няколко седмици до 30 месеца), могат да бъдат обобщени по следния начин:

- Ускорено подобрение или нормализиране на субективната симптоматика, на клиничните находки и на няколко биохимични показатели

- Подобрение на хистологичните изменения в черния дроб, в сравнение с контролите

- Скъсена продължителност на болничния престой

Данните от няколко контролирани клинични проучвания показаха, че приложението на есенциални фосфолипиди е асоциирано с елиминиране на мастните депозити от чернодробната тъкан.

Участниците в едно от изпитванията са 20 пациенти с обусловена от хронична консумация на алкохол стеатозна болест на черния дроб. При по-голямата част от тях е извършена диагностична чернодробна биопсия.

Осем седмици след началото на приема на EPL е наблюдавано сигнификантно подобрение в сравнение с плацебо-групата - нормализиране на серумните стойности на аланинаминотрансферазата (ALAT), аспартатаминотрансферазата (ASAT) и на билирубина, и понижаване на нивата на гама-глутамилтрансферазата (GGT), на холестерола и на триглицеридите.

Толерантността към терапията е била много добра през целия период на наблюдение. При нито един пациент от плацебо-групата не е наблюдавано нормализиране на биохимичните показатели.

В Германия е проведено клинично проучване с участието на 40 мъже с хистологично потвърдена чернодробна стеатоза, обусловена от консумация на алкохол. Прекратен е приемът на всякави медикаменти и пациентите са рандомизирани на две групи с по 20 участници.

При едната група е прилагано плацебо, а при другата - 1350 mg фосфатидилхолин (phosphatidylcholine - PC) дневно. Степента на чернодробно увреждане, оценена чрез стойностите на ALAT, ASAT, GGT, алкална фосфатаза (AP), лактатдехидрогеназа (LDH), холестерол, триглицериди (TG) e мониторирана на дни 14, 28 и 56 след началото на терапията.

Освен това, са определени и нивата на тромбоцитите, ретикулоцитите, имуноглобулините и на мастните киселини в серума, но само при започването на лечебния курс и след приключването му.

Още на втората седмица от проучването са регистрирани благоприятни ефекти от приема на РС. На четвъртата седмица е наблюдавано отчетливо понижение на нивата на маркерите за чернодробно увреждане при получаващите РС, в сравнение с плацебо-групата. На седмица 8 всички основни показатели за функцията на черния дроб са били сигнификантно подобрени (р<0.05).

Стойностите на имуноглобулини (Ig) A, G и М, които са изследвани само в началото и в края на проучването, също са се подобрили значително.

След приключване на терапията е извършена сляпа клинична оценка от квалифициран специалист, който не е разполагал с информация за това кои участници са приемали РС и кои - плацебо. Тя също показва статистически значими благоприятни промени при получавалите РС, в сравнение с плацебо-групата.

В друго двойно-сляпо проучване са включени 20 пациенти с индуцирана от консумация на алкохол чернодробна стеатоза и 20 здрави контроли. РС е прилаган в доза от 1350 mg дневно. Изпитването е продължило 12 седмици и хематологичн изследвания са проведени в началото и в края му.

Първоначално нивата на ASAT, ALAT, GGT и билирубина са били по-високи при лекуваните с РС, отколкото при контролите, но в края на проучването те са се понижили сигнификантно и са били по-ниски, отколкото при контролната група. Настъпило е и значително подобрение в клиничния статус.

Последните две проучвания потвърждават благоприятния ефект от приема на есенциални фосфолипиди при пациентите с най-леката степен на чернодробно увреждане под влияние на алкохола - чернодробна стеатоза.

Следващата и по-сериозна степен на хепатално засягане при хронична алкохолна консумация е възпалението, което ако не се лекува, може да бъде животозастрашаващо.

В проведено в Англия двойно-сляпо изпитване са включени 46 пациенти с хистологично доказан възпалителен процес в черния дроб в резултат от консумацията на алкохол. Терапевтичната група е получавала 4.6 g РС дневно, а контролната група - плацебо, в продължение на две години, като всички пациенти са проследявани редовно.

В края на проучването е имало случаи на летален изход и в двете групи, но е наблюдавана тенденция за повишена преживяемост при приемалите РС. Най-голяма е била ползата от неговия прием при хората с интермедиерна степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh клас В). Толерантността към високата доза на РС е била много добра.

Проучвания, проведени с животни, помагат при изясняването на механизмите, чрез които РС осъществяват благоприятен клиничен ефект при чернодробни заболявания с различна етиология.

В случая с алкохола, най-важното до момента изпитване е така наречения baboon-модел, разработван и Lieber и неговите сътрудници в Мount Sinai School of Medicine в Ню Йорк, САЩ, в продължение на повече от 20 години.

Получените резултати предоставят доказателства, че допълнителният прием на РС осигурява ефективна протекция спрямо алкохолно увреждане на черния дроб. В ранни експерименти изследователите са прилагали алкохол при плъхове и са установили, че той нарушава чернодробния синтез на фосфолипиди.

На следващия етап, в търсене на модел, който е по-близък до човека, те са продължили изследванията при павиани. Животните са приемали всеки ден алкохол и в продължение на години при повечето от тях е настъпило алкохолно увреждане на черния дроб, което е било много сходно с наблюдаваното при хората, т.е. това се е оказало добър животински модел на чернодробното заболяване.

Учените са установили, че павианите, които са приемали и РС заедно с алкохола, са развили чернодробна стеатоза и лека фиброза, но в нито един случай не е настъпила прогресия до напреднало чернодробно заболяване за период от шест и повече години.

За разлика от тях, при повечето от животните, които не са получавали РС, се е развила напреднала фиброза (р<0.005).

Въпреки че РС не е предотвратил развитието на чернодробна стеатоза в условията на хроничен прием на алкохол, той е довел до изразено забавяне на прогресията на чернодробното заболяване.

При три от животните, получавали РС, неговият прием е бил прекратен, като те са продължили да получават алкохол. При тях много бързо е настъпила изразена чернодробна фиброза (еквивалент на напреднало чернодробно заболяване).

Тези резултати показват категорично, че приемът на РС може да спре, а не просто да забави, прогресията от ранните фази на алкохолното увреждане на черния дроб до напреднала генерализирана фиброза и цироза.

В последващи in vitro експерименти, проведени от същите автори, е демонстрирано, че под влияние на алкохола липоцитите (чернодробните клетки, в които се натрупват мазнините) се трансформират в колаген-продуциращи клетки. В по-ранните етапи на алкохолно увреждане развитието на фиброза се предотвратява чрез повишаване на колагеназната активност в черния дроб.

С прогресиране на патологичния процес, обаче, активността на колагеназата се понижава и продължаващата продукция на колаген води до отлагането му и развитието на фиброза. Така на практика се унищожава функциониращият чернодробен паренхим.

Смята се, че при павианите, които са приемали РС заедно с алкохол за дълъг период от време, прекомерната продукция на колаген е била отчасти блокирана от РС, при същевременно повишаване на разграждането на колагена чрез увеличена активност на колагеназата.

Продължаващият прием на РС е довел до възстановяване на нормалния баланс на колагена в черния дроб, с блокиране на по-нататъшното развитие на фиброза. Тези резултати дават основание да се смята, че напредналото чернодробно увреждане при хората, което клинично се изявява с цироза, може да се повлияе благоприятно от приема на РС. (ЗВ)

* Essentiale® forte N/Essentiale® MAX са лекарствени продукти на Sanofi и са регистрирани в България

За допълнителна информация: www.spisaniemd.bg

Ефективност на есенциалните фосфолипиди при чернодробни заболявания. MD 2012, бр. 7, ноември

Използвани източници:

1. Lieber C. Alcohol and the liver: 1994 update. Gastroenterology 1994;106:1085-1105 www.gastrojournal.org

2. Lieber C. Alcohol and the liver: Metabolism of alcohol and its role in hepatic and extrahepatic diseases. Mt Sinai J Med 2000;67:84-94 http://onlinelibrary.wiley.com/journal

3. Turecky L., Kupcova V., Szantova M., Uhlikova E. Plasma lipid parameters in patients with alcoholic fatty liver after treatment with essential phospholipids. Bratisl Lek Listy 2003;104:227-231 www.bmj.sk

4. Polish section European Society of Biochemical Pharmacology. The “essential” phospholipids as a membrane therapeutic. SZCZECIN, 1993

5. Kidd P. Phosphatidilcholine: a superior protector against liver damage. Alt Med Rev 1996; 1: 258-274 http://altmedrev.com

6. Gundermann К., Kuenker А., Kuntz Е. Activity of essential phospholipids (EPL) from soybean in liver diseases. Pharmacological reports 2011; 63:643-659 www.if-pan.krakow.pl/pjp