Таргетна терапия при рак на белите дробове



01/04/2014

Таргетната (прицелната) терапия е вид системно противотуморно лечение, при което се използват биологични вещества - таргетни лекарства. Това са специфични органични молекули, които могат избирателно да активират или потискат определени биологични процеси, жизнено важни за туморния растеж. Механизмът на действие на таргетните лекарства е чрез свързване с рецептор на определени клетъчни молекули.

Белодробният карцином се разделя на два вида: дребноклетъчен (SCLC) и недребноклетъчен (NSCLC). Заболяването е една от водещите причини за смърт в развитите страни, а в България годишно се регистрират около 3500 нови случая (предимно при мъже). Заболеваемостта се увеличава с напредването на възрастта и достига своя пик при 70-74 годишните*.

NSCLC е по-често срещан (85%). Обикновено се диагностицира в напреднал стадий (III-IV), като само 30-40% от случаите с метастатичен карцином преживяват 12 месеца.

Пациентите с мутация на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR)** имат по-добра преживяемост (22 месеца спрямо съответно 11-12 месеца при тези без мутация).

Хистологичните варианти на NSCLC са: аденокарцином (40%), сквамозно клетъчен (25-30%, по-чест при пушачи, типично засяга хилусите в съседство на бронхите) и голямо клетъчен карцином (10-15%, който може да засегне всяка част на белия дроб, има склонност към бърз растеж и метастазиране, и съответно е с по-лоша прогноза).

Аденокарциномите, които засягат сходно и двата пола, включват следните хистологични подтипове: папиларен (30%), ацинарен (30%) и бронхиолоалвеоларен (7%).

Откриването на соматичните мутации на EGFR чрез индивидуално генотипизиране (генетичен анализ) при пациенти с рак на белите дробове бе значителен напредък в молекулярната медицина.

При наличие на мутации на EGFR се провежда базирана на това персонализирана терапия. Само пациенти, носители на генетична мутация в туморната тъкан, са подходящи за лечение с таргетна терапия. Таргетната терапия е по-ефективна и по-малко увреждаща за нормалните клетки в сравнение с конвенционалните терапии. Медикаментите действат чрез междинни прицелни молекули, необходими за канцерогенезата и туморния растеж.

Честотата на откриване на мутация на EGFR при европеидната раса е между 10-15% (в България е 9.2% - данни от проведено генетично тестиране при 2012 пациенти с рак на белия дроб, от които с позитивна мутация са 186).

EGFR играе важна роля в карциногенезата посредством регулацията на сигналните пътища PI3K-AKT-mTOR и RAS-RAF-MEK-MAPK, които участват в модулирането на клетъчната пролиферация и апоптоза (програмираната клетъчна смърт), както и в ангиогенезата (неоваскуларизацията).

Дефектите на EGFR участват в патогенезата и прогресията на различни видове малигнени тумори. Въпреки че точният молекулярен механизъм за този процес все още не е напълно известен, вече се знае, че мутантните варианти на EGFR увеличават активността на тирозин киназата (ТК). Наличието на активиращи ТК мутации в тези рецептори (EGFR М+) бе установено през 2004 година.

EGFR М+ са по-често срещани при белодробните аденокарциноми (23%), особено при папиларния подтип (35% спрямо 0-14% при сквамозно клетъчните карциноми), показаха резултатите от проучване, в което е проведено генно типизиране с PCR (полимеразна верижна реакция).

Идентифицирането на активиращи мутации в киназния домен на гена за EGFR доведе до развитието на терапевтични стратегии при NSCLC, насочени специфично към блокиране на тирозин киназната активност на EGFR (epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase -EGFR TK) с малки молекули - инхибитори на ТК (TKI), като gefitinib.

Инхибиторите на ТК са ефективни при мутации на гена за EGFR в аксони 19 и 21. Това е много важно откритие, тъй като позволява подбор на пациентите, които са подходящи за анти-EGFR таргетна терапия (1).

Iressa*** (gefitinib) инхибира ензима тирозин киназа в EGFR, което блокира трансмисията на сигнали, участващи в туморния растеж и разпространение.

Медикаментът бе одобрен в Европа през 2009 година за лечение на локално напреднал или метастатичен NSCLC с активиращи мутации на EGFR-TK (2). Решението бе базирано на положителните резултати от две фаза III проучвания, сравнили неговата ефективност с химиотерапия:

- INTEREST (IRESSA Non-small-cell lung cancer Trial Evaluating REsponse and Survival against Taxotere) е рандомизирано, отворено, паралелно-групово, фаза 3 изследване, сравняващо преживяемостта при лечение с gefitinib спрямо docetaxel (3-5). Първичният показател за ефективност е цялостната преживяемост.

Участвали са 1466 пациенти с локално напреднал или метастатичен рецидивиращ NSCLC, които преди това са лекувани с базирана на платина химиотерапия. Резултатите показват, че по отношение на цялостната преживяемост Iressa не отстъпва по ефективност на docetaxel, като освен това има по-добра поносимост, което подобрява качеството на живот на пациентите.

- IPASS (IRESSA Pan-ASia Study) е рандомизирано, отворено, паралелно-групово изследване, оценяващо профила на ефикасност, безопасност и поносимост на gefitinib спрямо комбинацията carboplatin/paclitaxel като първа линия терапия при 1217 пациенти от Азия с напреднал NSCLC (аденокарцином от хистологичното изследване), които не са получавали преди това химиотерапия, като са били непушачи или бивши пушачи (6-7).

Първичният показател за оценка е преживяемостта без прогресия на болестта, като по него Iressa показва значимо предимство пред терапията с carboplatin/paclitaxel (HR 0.74, p<0.0001). Поносимостта към препарата е добра, като най-често наблюдаваните странични ефекти са лек до умерен обрив и диария.

- мета-анализ на фаза 3 клиничните изпитвания с gefitinib установи, че при болни с NSCLC и мутация на EGFR, първа линия терапия с Iressa e свързана с по-малко отпадналост, миелосупресия и гадене, което води до подобрено качество на живота, в сравнение с химиотерапията (8).

Авторите са анализирали данни от четири рандомизирани клинични проучвания (IPASS, North-East Japan, West Japan и first-SIGNAL), които сравняват gefitinib с базираната на платина химиотерапия като първа линия лечение на пациенти с NSCLC.

Болните са били разделени според наличието на мутация в EGFR или на базата на клинико-патологични критерии - непушачи с аденокарциноми, свързани с по-голяма вероятност за позитивна мутация. Мета-анализът обхваща 2000 пациенти на възраст 57-64 години, от които 76% жени и 86% непушачи.

Резултатите показват, че gefitinib е свързан със сигнификатно по-малка токсичност, в сравнение с химиотерапията, както и с подобрено качество на живот. Приложението на Iressa е довело до по-висока честота на терапевтичен отговор при пациентите с мутация в EGFR (72 срещу 38%), както и до удължен период без прогресия на заболяването. Общата преживяемост не се е различавала съществено между двете изследвани групи (р=0.35). (ИТ)

* Ракът на белия дроб е най-често срещаното злокачествено заболяване при мъжете и седмото по честота при жените в България. Представлява 18.9% от всички онкологични заболявания при мъжете и 4.8% от тези при жените.

Заболеваемостта и смъртността от рак на белия дроб при мъжете в нашата страна са по-високи от средните за Европа, докато при жените - са по-ниски от средноевропейските.

Заболевамеостта от карцином на белия дроб при мъжете е най-висока в областите Добрич и Хасково (над 60 на 100 000), при жените - в Хасково и София - град (над 11 на 100 0000). Смъртността от това заболяване при мъжете е най-висока в областите Пловдив, Плевен и Враца (над 50 на 100 000), при жените - в Перник, Велико Търново и Хасково (над 11 на 100 000).

** Генът за EGFR е разположен на хромозома 7p12 и съдържа 28 аксона. Той е член на семейството на ErbB рецепторите

*** Iressa (gefitinib) на AstraZeneca (www.iressa.com) е регистриран в България (www.bda.bg)

Използвани източници:

1. Cheng L., Zhang S., Alexander R. et al. The landscape of EGFR pathways and personalized management of non-small-cell lung cancer. Future Oncology 2011; 7 (4): 519-541 www.futuremedicine.com/loi/fon

2. EMA Iressa Product Information www.ema.europa.eu/docs/bg_BG/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001016/WC500036358.pdf

3. Kim E et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet 2008; 372: 1809-1818 www.thelancet.com

4. Cufer T., Vrdoljak E., Gaafar R. et al. Phase II, open-label, randomized study (SIGN) of single-agent gefitinib (IRESSA) or docetaxel as second-line therapy in patients with advanced (stage IIIb or IV) non-small-cell lung cancer. Anticancer Drugs 2006; 17: 401-409 http://journals.lww.com/anti-cancerdrugs/pages/default.aspx и www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16549997

5. Niho S. et al. Results of a randomized phase III study to compare the overall survival of gefitinib (IRESSA) versus docetaxel in Japanese patients with non-small-cell lung cancer who failed one or two chemotherapy regimens. Abstract presented at American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2007 Annual Meeting, Chicago, USA, 1-5 June 2007; abs 7509. J Clin Oncol Suppl, 2007

6. Mok T. et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma New Engl J Med 2009; 361: 947-957 www.nejm.org

7. Thatcher N. et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet; 366 (9496): 1527-1537

8. Ku G., Haaland B., Lima G. Gefitinib vs. chemotherapy as first-line therapy in advanced non-small cell lung cancer: Meta-analysis of phase III trials. Lung Cancer doi:10.1016/j.lungcan.2011.04.008 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169500211002236