Плейотропните действия на статините разширяват показанията за лечение с тях



01/04/2014

Проф. д-р Драгомир Коев, д.м.

Медицински център Клиника професор Коеви - Варна

През ХХ век статините се утвърдиха като безспорен лидер сред медикаментите за намаляване на честотата и на смъртността от сърдечносъдови и мозъчносъдови заболявания.

Добрите терапевтични резултати от статиновото лечение в клиничната практика провокираха интереса за изясняване на механизмите за постигането им.

Вече е установено, че наред с намаляване на атерогенните липиди и главно на LDL-холестерола, инхибиторите на 3-хидрокси-3-метилглутарил-коензим А (HMG CoA) редуктазата (статините) имат много плейотропни (многопосочни)* действия. Те са предпоставката тези медикаменти да са показани за терапията на все повече заболявания.

Още през 2003 година бе установено, че лечението със статини прогресивно редуцира степента на сърдечносъдови инциденти при исхемична болест на сърцето (ИБС), с нарастване на продължителността на лечението - от намаление с 11% при едногодишна терапия до 36% при лечение над пет години (- ица 1) (1). Това очевидно не може да се отдаде на обратно развитие на атерогенезата, а на подобряване на сърдечната функция при вече налични коронарни увреждания.

Проучването CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) с 2888 участници със захарен диабет (ЗД), с планирана продължителност от пет години, бе прекратено още след 3.9 години, поради неоспоримо добрите резултати (публикувани през 2004) (2).

За този период лечението с atorvastatin 10 mg дневно е намалило острите коронарни инциденти с 36% и необходимостта от извършване на коронарна реваскуларизация с 31%. Тези данни потвърждават, че благоприятните резултати за толкова кратък срок се дължат на други механизми, а не на само на намаление на процесите на атерогенеза, поради понижение на LDL-холестерола (LDL-C).

Проучване от 2006 година доказа (при 24 598 души със сърдечна недостатъчност, които не са били никога лекувани със статини), че след започване на статиново лечение за срок от 2.4 години, смъртността е намаляла от 25.3 случая годишно на 14.3 случая годишно, а на хоспитализациите (поради влошаване на състоянието) - от 31.1 случая годишно на 21.9 случая (3).

В сравнение с контролната група болни без статиново лечение, смъртността на лекуваните с atorvastatin е била с 24% по-ниска.

Подобрената сърдечна дейност при лечението със статини беше потвърдена в изпитване от 2007 година при болни с лека до умерена сърдечна недостатъчност и левокамерна фракция на изтласкване (ФИ) под 40%, лекувани три години с atorvastatin (4).

Терапията е увеличила ФИ от 33.3 на 39.9% и е намалила крайния диастолен размер на лявата камера от 67.1 на 61.1, докато натриуретичният пептид се е понижил от 84 на 55. Контролната група е останала без промяна на стойностите на ФИ и на крайния диастолен размер, а натриуретичният пептид се е увеличил.

В търсене на механизмите, чрез които статините подобряват сърдечната функция се установи, че те имат директни благоприятни действия върху съдовата стена и миокарда, които не са свързани с понижението на LDL-C (5).

Те потискат глобалния оксидативен стрес, който действа директно върху съдовата стена и миокарда, както и индиректно, чрез влияние върху взаимодействието между сърдечносъдовата система и мастната тъкан и върху циркулиращите различни видове клетки.

Освен това, статините подобряват ендотелната функция, като стимулират продукцията на съдоразширяващия азотен окис (NO) чрез повлияване на молекулярните пътища на неговото отделяне (6).

Увеличената продукция на NO пречи за развитието на атеросклеротични плаки, стабилизира ги, намалява агрегацията на тромбоцитите, подобрява кръвотока и препятства появата на исхемия. Освен това, статините потискат и възпалителните процеси в съдовата стена (7).

Така, с подобрената ендотелна функция и отделянето на NO, може да се обясни благоприятният ефект на статините за редуциране на сърдечносъдовите инциденти (6, 7).

Проучване (8) сравнява промените в размерите на атеромните плаки след продължително лечение със статини, посредством контрастно усилена компютърна томография при пациенти с множествени плаки. Сравнени са: дебелината на плаката (>5 mm), циркумференцията на торакалната аорта >50% и дължината на плаката >30 mm.

След периода на лечение, е установено значително намаление на общата площ на атеросклеротичните плаки и значимо намаление на показателите за техния размер. Очевидно, касае се за директен, независим ефект на статините върху атерогенезата.

Друг важен резултат от статиновото лечение е стабилизирането на атеросклеротичните плаки. В изпитване (9) са сравнени резултатите от агресивното статиново лечение (atorvastatin 80 mg) за постигане на LDL-C под 2.0 mmol/l и умерено лечение (atorvaststin 10-20 mg) за поддържане на LDL-C под 2.6 mmol/l.

След 12-месечна терапия групата с агресивно статиново лечение е показала по-голямо понижение на изходните стойности на С-реактивния протеин (като маркер на възпалителния процес и на инхибиторите на съдовото калциране) остеопонтин и остеопротогерин, а GSM (Gray-Scale Median)-скорът за ехогенността на плаките се е увеличил значително повече в сравнение с групата на умерено статиново лечение.

Не е наблюдавана промяна в степента на каротидна стеноза и в двете групи. Тези данни доказват, че лечението със статини стабилизира каротидните плаки, но това стабилизиране е по-голямо при лечение с високи дози.

Статините стабилизират атеросклеротичните плаки чрез потискане на активираните макрофаги и чрез намаляване на риска за руптура на плаките. Те редуцират и риска за внезапна смърт при исхемична кардиомиопатия, поради намаляване и на сърдечните аритмии (10).

Експериментално изследване при мъже с артериална хипертония показа, че аторвастатин в доза 80 mg увеличава базалния кръвоток на мишницата, измерен с венозна оклузионна плетизмография (11).

Освен това, експериментално предизвиканата вазоконстрикция, с венозна инфузия на ангиотензин II, се потиска значимо при предварително приет аторвастатин. Това дава основание да се заключи, че статините имат и съдоразширяващ ефект, дори и при остри промени в кръвната циркулация (11).

Статините се прилагат масово за профилактика на сърдечносъдови инциденти при пациенти с повишен общ и LDL-C, но напоследък те се препоръчват и за здрави хора с нормални липиди, но с висок сърдечносъдов риск поради други причини (фамилна обремененост със сърдечносъдови заболявания и инциденти, артериална хипертония без усложнения, захарен диабет, метаболитен синдром, тютюнопушене, албуминурия).

Много показателни за това са резултатите от проучването JUPITER (Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), което проследява 15 548 първоначално „здрави” хора, част от които получават 20 mg rosuvastatin дневно, а друга част получават плацебо (12).

Те са проследени в течение на максимум пет години (средно 1.9 години) и е отчетена появата на следните сърдечносъдови инциденти: нефатален миокарден инфаркт, нефатален инсулт, хоспитализация за нестабилна ангина пекторис, за артериална реваскуларизация, тромбемболизъм или сърдечносъдова смърт.

Болните на лечение с rosuvastatin, които са понижили LDL-C под 1.8 mmol/l са имали с 55% по-малко съдови инциденти в сравнение с контролите. Тези, които са понижили С-реактивния протеин (CRP) под 2 mg/l, са намалили съдовите инциденти с 62%, а постигналите намаление и на двата показатели (LDL-C и СRP) са редуцирали сърдечносъдовите инциденти с 65%, в сравнение с контролната група (12, 13).

Намалени са също общата смъртност и тромбоемболиите, несвързани с атеросклероза. А ако се постигне намаление на LDL-C под 1.0 mmol/l, плюс намаление на СRP под 1 mg/l, редукцията на сърдечносъдовите инциденти достига 79%. При това, понижението на CRP не е зависимо от показателите на липидната обмяна (12, 13, 14).

Авторите подчертават, че все още не е изяснен механизмът, чрез който този статин има благоприятно действие върху горните показатели: дали е свързан с подобрения липиден статус или с противовъзпалителното му действие, или с комбинацията от тези два механизма.

Независимо от това, розувастатин (или друг подобен статин) се оказва добра фармакологична възможност за превенция на сърдечносъдовите заболявания с при хора с нормален LDL-C, но с повишен СRP (13), като маркер за скрит възпалителен процес.

Има данни, че плейотропните действия на статините върху съдовата стена, в съзвучие с ефекта им върху LDL-C, намаляват риска за макроваскуларни и микроваскуларни усложнения при ЗД (диабетна невропатия, ретинопатия и нефропатия) (15).

Счита се, че това се дължи не само на въздействието върху ендотела и съдоразширяващия ефект на отделения NO, но и на потискане на съдовия ендотелен растежен фактор (vascular endothelian growth factor - VEGF). Това е цитокин, който се увеличава при високи нива на глюкозата в кръвта, произвежда се от ретиналните клетки на очите и уврежда кръвно-ретиналната бариера.

VEGF участва в процеса на интраокуларна реваскуларизация и пролиферативна ретинопатия при ЗД. Има наблюдения, които установяват подобрение на диабетната ретинопатия при лечение със статини (16).

Ето защо, в своите стандарти за лечение на ЗД от 2013 година, Американската диабетна асоциация препоръчва широко прилагане на статини при диабетно болни с висок сърдечносъдов риск, макар и да не се има предвид ефектът върху микроангиопатията, който все още не е категорично доказан.

Благоприятните ефекти на статините върху сърдечната функция предизвикаха провеждането на редица клинични проучвания за ефекта им при сърдечна недостатъчност (СН) (17, 18).

Досегашните проучвания показват, че статините повлияват редица фактори, които обуславят появата на СН.

На първо място те подобряват нарушената ендотелна функция при това състояние, като увеличават продукцията на NO - медиатор на вазодилатацията на коронарните съдове. Статините релаксират миофибрите в съдовата стена под влияние на ендогенни стимули, като брадикинин и ацетилхолин, а това увеличава тъканната перфузия.

Освен това статините понижават плазменото ниво на проинфламаторните цитокини, които са с неблагоприятно действие при миокардното ремоделиране след остър миокарден инфаркт. Редуцират се хипертрофията на миоцитите, протеин-деградиращите ензими (MMP), фиброзата и апоптозата на миокардните клетки.

Най-новият член на семейството на статините е pitаvastatin, който разширява възможностите за овладяване на дислипидемиите, тъй като действа както върху аполипопротеин-В-съдържащите, така и върху липопротеин-А-съдържащите липопротеини (19). Друго важно негово предимство е, че той предизвиква и повишение на HDL-холестерола (HDL-C) за продължително време (19).

За разлика от повечето други статини, питавастатин е неутрален по отношение на въглехидратния толеранс и дори има благоприятно действие върху гликемичния контрол (постига значимо понижение на гликирания хемоглобин) при пациенти със ЗД тип 2 или с метаболитен синдром (с висок риск за развитие на ЗД тип 2) (20).

Окончателните резултати за влиянието на питавастатин върху развитието на ЗД тип 2 се очакват през 2015 година от проучването J-PREDICT (Japan Prevention Trial of Diabetes by Pitavastatin in Patients with Impaired Glucose Tolerance), в което участват пациенти с нарушен глюкозен толеранс.

Напоследък, статините намират място и в хирургическата практика. Те вече се прилагат успешно при сърдечносъдовите операции. Предоперативната подготовка със статини на болни, на които предстои сърдечна реваскуларизация, намалява периоперативните усложнения.

Анализът на 11 рандомизирани клинични проучвания с общо 984 болни със сърдечни реваскуларизации, показа, че приемът на статин преди интервенцията намалява появата на постоперативно предсърдно мъждене и скъсява престоя в интензивните сърдечни отделения и общия болничен престой (21), но не повлиява периоперативната смъртност, както и появата на инфаркт, инсулт или бъбречна недостатъчност.

Статините, обаче, потискат активността на тромбоцитите и образуването на тромби, което е от голямо значение при сърдечносъдовите интервенции (22).

Обобщен е и опитът от влиянието на статините върху риска за ампутация на долните крайници в резултат на периферна съдова болест при ЗД (23). Сравнени са две групи болни: лекувани и нелекувани със статини, включващи общо 83 953 души.

Резултатите показват, че рискът за ампутация при диабетно болни, лекувани със статини, е с 35-43% по-малък в сравнение с хората със ЗД, които не са приемали статини.

Очевидно, тази разлика се дължи на статиновото лечение, което повлиява благоприятно както атерогенезата, така и вазодилатацията на артериите на долните крайници, поради тяхното действие върху ендотела, кръвосъсирването и тромбообразуването.

Острата бъбречна недостатъчност след сърдечна операция е нерядко усложнение с висока смъртност. За нея се обвиняват възпалителните процеси и съдовата ендотелна дисфункция.

При лечение със статини, обаче, се потиска възпалението и се подобрява ендотелната дисфункция в периоперативния период, които са рискови фактори за остра бъбречна недостатъчност.

Анализ на 17 клинични проучвания с участието на 24 988 болни лекувани със статини и 22 082 пациенти неполучаващи статини, които са претърпяли сърдечна операция (коронарен бай-пас или изолирана операция на сърдечна клапа) (24), показа, че предоперативната терапия със статини намалява съществено след-оперативната честота на бъбречната недостатъчност при пациентите с бай-пас (относителен риск - RR 0.56), но не и при болните с клапно протезиране, където рискът е повишен (RR 1.80).

Изводът за мястото на статините в хирургическата практика е, че периоперативното лечение с тях има съдопротективен ефект, намалява общата смъртност и развитието на мио-карден инфаркт, както и възникването на предсърдно мъждене. Освен това се съкращава болничният престой след големи сърдечни и не-сърдечни операции.

Болните, които са били на продължително предшестващо статиново лечение, трябва да го продължат и периоперативно, тъй като спирането му може да предизвика сърдечен инцидент (25).

При пациентите, получили миокарден инфаркт с елевация ST-сегмента (STEMI) в електрокардиограмата, предшестващото лечение с аторвастатин не е показало по-добра ендотелна функция и по-ниски показатели за възпалителен процес след извършена перкутанна коронарна интервенция (PCI) (26). При тях аторвастатин не е постигнал очаквания благоприятен резултат (26).

Освен за лечение, в последните години все повече се разширява прие-мът на статини за превенция на сърдечносъдовите заболявания, не само при хора с хиперхолестеролемия, но и с нормални серумни липиди, но с висок сърдечносъдов риск поради други причини (фамилна обремененост, тютюнопушене, артериална хипертония, албуминурия, метаболитен синдром, ЗД).

Показателно отново е изследването JUPITER при хора с нормални стойности на LDL-C, но с повишен СRP плюс поне един сърдечносъдов рисков фактор. В това проучване са включени здрави жени над 60 години и мъже над 50 години. Те са приемали росувастатин в доза 20 mg дневно и са проследени за среден период от 1.9 години.

В сравнение с плацебо статиновото лечение е показало по-малко сърдечносъдови инциденти, обща смъртност и тромбемболии. Най-добър ефект са имали участниците понижили LDL-C под 1.8 mmol/l и CRP под 2 mg/l (12, 13, 14). Заключението е, че този статин е ефективно средство за превенция при здрави хора с висок сърдечносъдов риск.

Редица клинични проучвания показват, че статините имат място и в гастроентерологията. Те се прилагат рядко при чернодробни заболявания, и в частност при неалкохолен стеатохепатит, поради риск за евентуална хепатотоксичност.

Въпреки това, в пилотно проучване при 19 болни с дислипидемия и неалкохолна чернодробна стеатоза е приложен розувастатин, като са направени чернодробни биопсии преди започване на лечението и след 24-месечно лечение. При една трета от участниците е имало по-добри стойности на показателите за чернодробна стеатоза (NAFLD-score) и за степента на фиброзата на чернодробната тъкан. Напредване на чернодробната стеатоза е било установено само при един пациент (27).

Друго изпитване установи, че аторвастатин, приложен при болни с неалкохолен стеатохепатит с хиперлипемия, е понижил следните маркери за възпалителен процес при напреднал стадий на заболяването: СRP, тумор-некротичен фактор (TNF)-алфа и интерлевлкин-6 (28). Тези данни говорят за благоприятен ефект на статините при болни с неалкохолен стеатохепатит, а според друго проучване дори и при цироза на черния дроб (29).

Изследвания върху антиканцерогенното действие на статините при рак на храносмилателната система показват, че те потискат инвазията на раковите клетки чрез анти-пролиферативното си действие, активиране на апоптозата, потискане на ангиогенезата чрез въздействие върху TNF и съдовия ендотелен фактор (30).

Ретроспективно проучване с участието на мъже с новодиагностициран колоректален карцином показа, че болните, които са били на статиново лечение са развили с 30% по-малко метастази,отколкото не приемалите статини (31).

От друга страна, диабетно болни, които са приемали статини над две години, са показали значително по-нисък риск за развитие на хепатоцелуларен карцином (32). Системният обзор на литературата, свързана с експериментални и епидемиологични доказателства за ефекта на статините върху риска за рак на хранопровода, показа, че те потискат пролиферацията на раковите клетки, увеличават апоптозата и ограничават метастазирането на езофагиалния рак (33).

Друга терапевтична цел на статините е холелитиазата. Високото съдържание на холестерол в жлъчката е важен патофизиологичен елемент в образуването на жлъчни конкременти. Ето защо, статините намаляват степента на холелитиазата чрез намаляване на количеството на холестерола в жлъчката, а освен това и чрез антивъзпалителното си действие (34).

Голямо проучване с 32 494 пациенти установи, че хората на лечение със статини имат значимо (с 34%) по-малък риск за поява на холелитиаза от тези, които не са приемали статини (35).

Освен това, лекуващите се със статини по-малко от 12 месеца са били с по-висок риск за поява на холелитиаза от приемалите статин без прекъсване за по-дълъг срок от време.

Друго голямо популационно изследване, обхващащо 27 035 души, показа, че лекуващите се със статини над една година имат достоверно по-малък риск за наложителна холецистектомия при налична холелитиаза, в сравнение с хората, които са приемали статини под една година (36).

Има отделни съобщения в медицинската литература за прилагане на статини като спомагателно лечение при болестта на Alzheimer, поради техния благоприятен ефект върху окислителния и нитрозоактивния стрес, а също така и чрез активиране на системата HO/BVR (heme oxygenase/biliverdin reductase) в мозъка с последващ невропротективен ефект (37).

Клиничните изпитвания за прилагане на статини при болестта на Alzheimer не са достатъчно убедителни, за да се препоръчва това лечение. Но обзорът на обсервационни проучвания в пет страни с общо 9 187 наблюдавани пациенти устаноява, че лекуваните със статини са имали 32% по-нисък риск за развитие на депресия в сравнение с неприемалите статини.

Авторите подчертават този факт, но изтъкват необходимостта от високоспециализирани проучвания в тази насока за потвърждение на антидепресивния ефект на статините (38).

Плейотропните действия на статините вече се разпростират и в офталмологията. Обзорът на 14 проучвания, свързани с ефекта на статините върху клинично доказани катаракта или опацитати в лещата при специализирано офталмологично изследване показа, че лекуваните със статини имат статистически значим по-малък процент на тези очни увреждания в сравнение с хората не приемали статини.

Тази разлика е още по-голяма при пациентите, на които се е наложила екстракция на катарактата. По-продължителното статиново лечение е имало по-голям протективен ефект срещу поява и развитие на катаракта, като този ефект е достигнал до почти 50% от болните, лекували в продължение на 14 години. Освен това, по-младите (около 40-годишните) са имали по-благоприятни резултати в сравнение с хората на около 70-годишна възраст (39).

Анализът на две рандомизирани контролирани проучвания за ефекта на симвастатин при възрастовата макулна дегенерация за сравнително кратък срок от време (максимум една година) не показа статистически значими разлики в зрителната острота и в очния статус между контролите и лекуваните със симвастатин, а също така и при прогресията на заболяването (40).

Малко по-късно публикувано изследване (41), обаче, показа друг резултат. 114 души на възраст от 53 до 91 години, с умерена възрастова макулна дегенерация и нормален липиден профил, са лекувани с 40 mg симвастатин дневно. Те са сравнени с подобна група, приемаща плацебо.

Контролната група е имала прогресия на макулната дегенерация в 70% от случаите, докато в групата със статиново лечение прогресия е отчетена в 54%. Мултивариантният логистичен регресионен анализ е показал два пъти по-малък риск за прогресия на макулната дегенерация при статиново лечение.

Най-изявен протективен ефект са имали хората, които са носители на CFH (complement Factor H) генотип СС (Y2H). Ето защо, лечението в този случай трябва да е персонализирано, като се подбират пациентите с подходящата генетична субгрупа (41).

Статиновото лечение е свързано с някои нежелани странични действия при част от болните: от миалгия до рабдомиолиза, повишение на чернодробните трансаминази ASAT и ALAT, периферна невропатия, еректилна дисфункция (42). Тези нежелани действия обикновено са редки и се проявяват предимно при високи дози на статините.

По-голямо внимание следва да се обърне на риска за поява на ЗД тип 2 в хода на статиновото лечение, главно при възрастни и при високи дозировки на статините. Този риск, обаче, не е толкова голям.

Мета-анализ на 13 рандомизирани контролирани проучвания показа, че на 255 души, лекуващи се със статини, се диагностицира един случай на новопоявил се ЗД тип 2.

За сметка на това на всеки 1 mmol/l намаление на LDL-С се отчита 10% намаление на общата смъртност, 20% по-малка смъртност от ИБС и 22% намаление на големите сърдечносъдови инциденти (43).

Ползата от статините очевидно е много по-голяма от риска за поява на инцидентен ЗД (43). От различните статини с най-нисък риск за нежелани странични действия и с най-добра поносимост са симвастатин и правастатин (44).

* Освен холестерол понижаващо действие, статините притежават и други (така наречени „плейотропни“) ефекти, с които може отчасти да се обясни тяхното антиатерогенно действие чрез механизми, които нямат пряко отношение към редукцията на плазменото ниво на LDL-С. Към плейотропните свойства на статините се причисляват:

- подобряване на ендотелната дисфункция с участието на синтезирания в ендотела вазодилататор - азотен окис, и инхибиране на експресията на мощния съдов констриктор - ендотелин-1

- антиоксидантни ефекти

- противовъзпалителни свойства

- инхибиране на клетъчната пролиферация

- стабилизиране на атероматозните плаки

- антикоагулантни ефекти

Използвани източници:

1. Law M., Wald N., Rudnicka A. Quintifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol , ischemic heart disease and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003, 326:1423

2. Colhoun H., Betteridge D., Durrington P. et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo- controlled trial. Lancet 2004, 364: 685-696

3. Go A., Lee W., Yang J. et al. Statin therapy and risks for death and hospitalization in chronic heart failure. JAMA 2006, 296: 2105-2111

4. Yamada T., Node K., Morita T. et al. Atorvastatin therapy associated with improvement in left ventricular remodeling in a case of idiopathic dilated cardiomyopathy. Amer J Med Sci 2006, 332: 361-363

5. Antoniades C., Channon K. Statins pleiotropic regulators of cardiovascular redox state. Antioxid Redox Signal, January 2014

6. Laufs U. Beyond lipid-lowering: effects of statins on endothelian nitric oxide. Eur JClin Pharmacol 2003, 58: 719-731

7. Antonopoulos A., Margaritis M., Shirodaria C. et al. Translating the effects of statins: from redox regulation to suppression of vascular wall inflammation.Thromb Haemost 2012, 108: 840-848

8. Nermoto M., Hoshina K., Takayama J. et al., Statins reduce extensive aortic atheromas in patients with abdominal aortic aneurisms. Ann Vasc Dis,2013, 6:711-717

9. Kadodglu N., Sailer N., Moumtzouoglu А. Aggressive lipid-lowering treatment in carotic plaque stabilization. J Vasc Surg 2010, 51:14-21

10. Beri A., Contractor T., Khasnis A., Thakur R. Statins and the reduction of sudden cardiac death: antiarrhythmic or anti-ischemic effect?Am J Cardiovasc Drugs. 2010;10(3):155-164

11. Saluveer O., Bergh N., Grote L. et al., Acute vascular effects of atorvastatin in hypertensive men: a pilot study. Scand Cardiovasc J. 2013, 47:275-280

12. Kones R. Rolsuvastatin, inflammation, C-reactive protein, JUPITER and primary prevention of cardiovascular disease - a perspective. Drug Des Devel Ther. 2010, 4:383-413

13. Carter N. Rosuvastatin: a review of its use in the prevention of cardiovascular disease in apparent healthy women and men with normal LDL-cholesterol levels and elevated hsCRP levels. Am J Cardiovasc Drugs 2010, 10: 383-400

14. Ridker P., Danielson E., Fonceca F. et al. Reduction of C-reactive protein and LDL-cholesterol and cardiovascular event after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial. Lancet 2009, 373: 1175-1182

15. Nermoto M., Hoshina K., Takayama J. et al., Statins reduce extensive aortic atheromas in patients with abdominal aortic aneurisms. Ann Vasc Dis,2013, 6:711-717

16. Danesh F., Kanwar Y., Modulary effects of HMG-CoA reductase inhibitors in diabetic microangiopathy, FASEB journal 2004, 18;7: 805-815

17. Gastelurrutia P., Lupon L., de Antonio M. et al. Statins in heart failure: the paradox between large randomized clinical trials and real life. Mayo Clin Proc 2012, 87: 555-560

18. Bonsu K., Kadirvelu A., Reidpath D. Statins in heart failure: do we need an other trial. Vasc Health Risk Manag 2013, 9: 303-319

19. Ginsberg H. Statins in cardiometabolic disease: what makes pitvastatin different? Cardiovasc Diabetol 2013, 12, suppl.1: S1

20. Masana L. Pitvastatin in cardiometabolic disease: therapeutic profile. Cardiovasc Diabetol 2013, 12, suppl. 1, S2

21. Liakopulos O., Kuhn E., Slottosch I. et al. Preoperative statin therapy for patients undergoing cardiac surgery. Cochrane Database Syst Rev.2012, Apr.18;4, CD008493

22. Moraes L., Vaiypuri S., Saskumar P. et al. Antithrombotic action of statins involve PECAM-1 signaling. Blood 2013, 122:3188-3196

23. Sohn M., Meadows J., Oh E. et al. Statin use and lower extremity amputation risk in nonelderly diabetic patients. J Vasc Surg 2013, 58: 1578-1585

24. Singh I., Rajagopalan S., SrinivasanA. et al. Preoperative statin therapy is associated with lower requirement renal replacement therapy in patients undergoing cardiac surgery: a metanalysis of obserevational studies. Interact Cardio Vasc Surg, 2013,17:345-352

25. Chih-Chemq L., Shung-Tal H. Pleiotropic vascular protective effects of statins and anesthetic management. Acta Amaesthesiologica Taiwanica 2013,51: 101-102

26. Yong H., Wang X., Guo L. et al. Effects of atorvastatin loading prior to primary percutaneous coronary intervention on endothelian function and inflammatory factors in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. Exp.Ther.Med 2014,7: 316-322

27. Nakahara T., Hyogo H., Kimura Y. et al. Efficacy of rosuvastatin for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis with dyslipidemia: An open label, pilot study. Hepat Res 2012, 42: 1065-1072

28. Hyogo H., Tazuma S., Arihiro K. et al., Efficacy of atorvastatin for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis with dyslipidemia. Metabolism 2008, 57: 1711-1718

29. Dima A., Marinescu A, Dima A. Non-alcoholic fatty liver disease and the stains treatment. Rom. J. Intern. Med. 2012, 50:19-25

30. Cho S., Kim J., Kim J. et al. Simvastatin induces apoptosis in human colon cancer cells and in tumor xenografts and attenuates colitis-associated colon cancer cells in mice. Intern. J Cancer 2008, 123: 951-957

31. Siddiqui A., Nazario H., Mahgoub A. et al. For patients with colorectal cancer, the long term use of statins is associated with better clinical outcomes. Dig Dis Sci. 2009, 54: 1307-1311

32. El-Serag H., Johnson M., Hachem C. et al. Statins are associated with a reduced risk of hepatocellular carcinoma in large cohort of patients with diabetes. Gastroenterology 2009, 136:1601-1608

33. Alexandre L., Clark A., Cheong E. et al. Systematic review: potential preventive effects of statin against oesophageal adenocarcinoma. Aliment. Pharmacol Ther. 2012, 36: 301-311

34. Lioudaki E., Ganotakis E., Mikhailidis D. Lipid lowering drugs and gallstones: a therapeutic option? Curr. Pharm Des 2011, 17: 3622-3631

35. Erichsen R., Froslev T., Lash T. et al. Long term statin use and the risk of gallstone disease. A population based case-control study. Amer J Epidemiol 2011, 173:162-170

36. Bodmer M., Brauchli Y., Krachenbuhl S. et al. Statins and gallstone disease followed by cholecystectomy. JAMA 2009, 302: 2001-2009

37. Barone E., Di Domenico F., Butterfield D. Statins more than lowering agents in Alzheimer disease: their pleotropic function as potential therapeutical targets. Biochem Pharmacol 2013, Nov.11, pii:S0006-2952(13) 00714-4

38. Parsaik A., Singh B., Hassan Murad M. еt al, Statins use and risk of depression: A systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 2013, Dec 17, pii: S0165-0327(13)00852-5

39. Kostis J., Dobzynski J. Prevention of cataracts by statins. A meta-analysis. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2013, 19; 2: 191-200

40. Gehlbach P., Li T., Hatef E. Statins for age-related macular degeneration. Cochrane Database Syst Rev. 2012, Mar 14, 3; CD006927

41. Guymer R., Baird P., Varsamidis M. et al. Proof of concept, randomized, placebo-controlled study of age-related macular degeneration. PloS One 2013, Dec.31; 8(12): e83759

42. Grover H., Luthra S., Maroo S. Are statins really wonder drugs? J Formosan Med Assoc 2013, 346: f3156.

43. Huupponen R., Statins and the risk of developing diabetes. BMJ 2013, 346; f3156

44. Naci H., Brugts J., Ades T. Comparative tolerability and harms of individual statins. Circulation, Cardiovascular Quality and Outcomes 2013; 6:390-399