Galantamine е ефективен при болест на Alzheimer



01/04/2014

Galantamine - инхибитор на ацетилхолинестеразата и алостеричен модулатор на никотиновите ацетилхолинергични рецептори - ефективно повлиява деменцията при болест на Alzheimer, при приемлив профил на безопасност и поносимост, показаха резултатите от няколко клинични проучвания (1-5).

Функциите на централната нервна система (ЦНС) се контролират от холинергичната система - система от клетки, които продуцират или биват стимулирани от невротрансмитера ацетилхолин (Аch). Два типа рецептори - мускаринови и никотинови, се свързват с Аch, което съдейства за междуклетъчната комуникация, запаметяването и по-висшите когнитивни функции.

След освобождаването си, Аch преминава през синаптичната цепка и се свързва с рецепторите, намиращи се от другата страна на синапса (пост-синаптичен терминал). След предаването на сигнала невротрансмитерът бързо се разгражда от ензима ацетилхолинестераза (acetylcholinesterase - AchE) и се подлага на рециклиране.

Пониженото функциониране на холинергичната система, което е биомаркер за физиологичния процес на остаряване, е много по-силно изразено при случаите с деменция. При болестта на Alzheimer, например, натрупването на амилоидни плаки в ключови компоненти на холинергичната система води до драстично понижаване на нивата на Аch.

Освен това, наличният в намалени количества невротрансмитер продължава да се разгражда под влияние на AchE, което още повече влошава паметта и нарушава когнитивните способности.

Конвенционалното медикаментозно лечение на деменцията включва приложение на медикаменти, наречени ацетилхолинестеразни инхибитори, които потискат AChE, за да предотвратят разграждането на ацетилхолина. Това води до повишаване на нивата на невротрансмитера, така че той да се задържи в синаптичната цепка за по-дълго време.

Най-често се използват два инхибитора на AChE за лечение на обусловената от болестта на Alzheimer (AD) деменция - tacrine (не е регистриран в България) и donepezil, които са с умерена ефективност и имат редица недостатъци. И двата медикамента са скъпи и са асоциирани със сериозни нежелани ефекти, включително чернодробна токсичност (tacrine) и гадене и диария (donepezil).

Galantamine е алкалоид, който се получава по синтетичен начин от луковиците и цветовете на Leucojum (блатно кокиче), като родът включва 12 вида. В България расте Leucojum aestivum - на снимката.

Изследванията, довели до приложението му в съвременната медицина, са започнали в бившия СССР през 50-те години на миналия век. Тогава активният ингредиент е екстрахиран, идентифициран и изследван, особено по отношение на свойствата му да инхибира AChE.

Първият индустриален процес за производството на съдържащ алкалоида медикамент (Nivalin, Sopharma) е разработен в България от проф. Димитър Пасков през 1959 година.

Galantamine се използва от десетилетия в Източна Европа и Русия за различни индикации - терапия на миастения, миопатия и сензорна и моторна дисфункция, асоциирани с нарушения на централната нервна система (ЦНС). В САЩ той е одобрен от Агенцията по храните и лекарствата (FDA) за лечение на AD.

Галантаминът е компетитивен и обратим холинестеразен инхибитор. Той понижава действието на AChE и допринася за увеличаване на концентрациите на ACh в мозъка, което стимулира интелектуалните функции. Предполага се, че това действие може да повлияе благоприятно някои от симптомите на AD.

Алкалоидът е също така и алостеричен лиганд на никотиновите рецептори за ацетилхолин (nAChRs), които са особено важни за процесите на учене и за краткосрочната памет. При AD те са увредени, вероятно поради натрупване на плаки в областите, където те са разположени. Това води до намаляване на централната холинергична невротрансмисия при пациентите с AD.

Galantamine има благоприятни фармакокинетични характеристики, включващи предсказуема кинетика на елиминиране в препоръчваните поддържащи дози (16 и 24 mg/ден), относително кратък полуживот (приблизително седем часа) и висока бионаличност.

Той се подлага на екстензивен метаболизъм чрез различни метаболитни пътища, основно в черния дорб от цитохром P450 eнзимите CYP2D6 и CYP3A4, и има нисък потенциал за клинично значими междулекарствени взаимодействия.

Проучвания при хора

Резултатите от редица проучвания с участието на хора подкрепят използването на galantamine за подобряване на когнитивните функции и на паметта. В едно мултицентърно, двойно-сляпо, плацебо-контролирано изпитване, проведено в Европа и в Канада, 653 пациенти с лека до умерено тежка AD са лекувани с galantamine или плацебо (3).

След три седмици началните дози на galantamine са били увеличени до поддържащи дози от 24 или 32 mg дневно. След шест месеца при лекуваните с galantamine е наблюдавано сигнификантно подобрение на показателите от включваща 11 елемента скала за оценка на тежестта на AD, при съпоставяне с плацебо.

Болните, получаващи по-високи дози от медикамента, са показали по-добри резултати на скалата за оценка на деменцията, отколкото плацебо, с подобряване на функционалните способности и на когнитивните функции, като медикаментът е бил добре толериран от пациентите.

В друго, наскоро проведено във Великобритания мултицентърно проучване, 285 пациенти с AD и мозъчносъдова болест са получавали galantamine в доза от 24 mg/ден или плацебо в продължение на шест месеца (4). След двойно-сляпата фаза 238 болни са продължили участието си в проучването, като са приемали всеки ден 24 mg galantamine в продължение на следващите шест месеца.

На шестия месец от началото на проучването при лекуваните с galantamine е наблюдавано клинично значимо подобрение на когнитивните функции, което се е задържало през целия 12-месечен период на изпитването.

При плацебо-групата е наблюдавано влошаване на когнитивните функции. Когато получавалите плацебо са започнали да приемат galantamine по време на отворената фаза на проучването, и при тях е регистрирано подобрение на тези функции, но те не са достигнали същото когнитивно ниво, както при лекуваните с galantamine през целия 12-месечен период.

В друго шестмесечно, паралелногрупово, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, проведено в 86 центъра в осем държави (Канада, Финландия, Франция, Германия, Норвегия, Швеция, Холандия и Великобритания), също са оценени профилите на ефикасност и безопасност на двете поддържащи дози на galantamine за период от шест месеца и са съпоставени с плацебо при пациенти лека до умерено тежка AD (5).

Изследвано е също така дали аполипопротеин Е4 (apolipoprotein E4 - ApoE4) генотипът повлиява отговора към galantamine.

Участниците са амбулаторни пациенти с анамнеза за влошаване на когнитивните функции, което е било постепенно в началото и прогесивно в продължение на поне шест месеца. Те е трябвало да отговарят на критериите за вероятна AD и да бъдат с лека до умерено тежка деменция.

След четириседмична, единично-сляпо, въвеждаща плацебо-фаза, пациентите са рандомизирани да приемат galantamine (две групи) или плацебо. И при двете терапевтични групи терапията с започнала с доза от 8 mg/ден през първата седмица, като е повишена до 16 mg/ден през втората седмица и до 24 mg/ден през третата седмица.

През четвъртата седмица едната група е продължила да приема galantamine в доза от 24 mg дневно, а при другата група тя е увеличена до 32 mg дневно. Тези дози на медикамента или плацебо са приемани от участниците в продължение на пет месеца, като през този период са провеждани контролни прегледи всеки месец.

От 753 пациенти, подложени на скрининг за участие в проучването, 653 са рандомизирани на лечение. До края на изпитването са достигнали 87% (186/215) от участниците в плацебо-групата, съответно 80% (176/220) и 75% (163/218) от получавалите по-ниската и по-високата доза на galantamine. Изходните характеристики на тези болни са били сравними.

Резултатите на шестия месец показват, че при лекуваните с galantamine когнитивните функции са били сигнификантно по-добри, отколкото при болните от плацебо-групата. Средната разлика в когнитивните функции преди и след започване на терапията се е увеличавала прогресивно с времето. При плацебо-групата е регистрирано значимо влошаване на тези функции.

Позитивен ефект върху познавателните способности, в сравнение с началото на проучването, при двете групи, получаващи galantamine, е наблюдаван в рамките на една седмица от достигането на доза от 24 mg/ден.

Позитивното влияние на galantamine не е зависело от броя на копията на алела за ApoE4 при съответния пациент. Ползите от терапията са били най-силно изразени при пациентите с умерено тежка AD.

Най-честият страничен нежелан ефект при лекуваните с galantamine е било гаденето, което се наблюдава при приложение и на други холинестеразни инхибитори.

В повечето случаи (153/169) то е било леко до умерено изразено. При около две трети от участниците е настъпил само един такъв епизод, обикновено по време на фазата на покачване на дозата. Средната му продължителност е била шест дни за получавалите доза от 24 mg и пет дни за приемалите на по-високата доза от 32 mg.

В клиничната практика, толерантността на пациентите към galantamine може да се подобри чрез започване на лечението с ниска доза и бавното й повишаване. (ЗВ)

Използвани източници:

1. Lilienfeld S. Galantamine - a novel cholinergic drug with a unique dual mode of action for the treatment of patients with Alzheimer’s disease. CNS Drug Rev 2002;8(2):159-76 http://onlinelibrary.wiley.com

2. Scott L., Goa K. Galantamine: a review of its use in Alzheimer’s disease. Drugs 2000;60(5):1095-122 http://link.springer.com/journal/40265

3. Wilcock G., Lilienfeld S., Gaens E. Efficacy and safety of galantamine in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: multicentre randomised controlled trial. Galantamine International-1 Study Group. BMJ 2000; 321(7274):1445-9 http://www.bmj.com

4. Erkinjuntti T., Kurz A., Gauthier S. et al. Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer’s disease combined with cerebrovascular disease: a randomised trial. Lancet. 2002;359(9314):1283-90 www.lancet.com

5. Wilcock G., Lilienfeld S., Gaens E. Efficacy and safety of galantamine in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: multicentre randomised controlled trial. Galantamine International-1 Study Group. BMJ 2001;322(7283):405