Фосфодиестеразни инхибитори в кардиологията



01/04/2014

Фосфодиестеразните инхибитори (ФДИ), прилагани основно за лечение на еректилна дисфункция, оказват и редица положителни ефекти върху сърдечносъдовата система: използват се за лечение на пулмонална артериална хипертония (ПАХ), повлияват благоприятно пациентите със сърдечна недостатъчност (СН) и вторична пулмонална хипертония, подобряват хемодинамиката и клиничните параметри при височинен белодробен оток (ВВБО) и височинна пулмонална хипертония (ВВПХ) и подобряват симптоматиката при феномен на Raynaud (1).

Въведение

ФДИ sildenafil, vardenafil и tadalafil, като медикаменти за лечение на еректилна дисфункция (ЕД), са едни от най-често предписваните лекарства (данни за САЩ). Ензимът фосфодиестераза-5 (ФДЕ-5), който ФДИ блокират, не се ограничава единствено в съдовете на пениса - активен е също и в пулмоналната и системна циркулация и в хипертрофиралия миокард.

Всъщност, първоначално sildenafil е бил проучван за лечение на стенокардия, където не е показал изразени положителни ефекти, но по време на лечението пациентите са съобщавали за „страничен ефект” на подобрена ерекция.

В резултат на дългогодишно приложение, ФДИ имат доказан профил на безопасност: не увеличават честотата на нежелани сърдечносъдови събития, дори при пациенти с исхемична болест на сърцето (ИБС) или СН и могат безопасно да се комбинират с повечето от останалите класове медикаменти (контраиндицирани са единствено съвместно с нитрати и трябва да се прилагат с повишено внимание при прием на алфа-блокери).

Сърдечна недостатъчност

Резултатите от поредица от малки плацебо-контролирани проувания при болни със СН показаха, че sildenafil подобрява кислородната консумация, повишава сърдечния дебит, намалява периферното съдово съпротивление и аортната ригидност, подобрява резултатите от тестовете с физическо натоварване, индексите за оценка на депресия и качеството на живот.

В част от тези проучвания най-голямата наблюдавана полза от приложение на ФДИ в тази популация е при пациентите с вторична пулмонална хипертония и деснокамерна недостатъчност.

В нормалния миокард експресията на ФДЕ-5 е минимална до липсваща, но в хипертрофиралия сърдечен мускул се увеличава многократно, основно в кухините с повишено тензионно натоварване, като корелира положително с маркерите на оксидативен стрес.

Вероятно поради това, приложението на sildenafil при тези условия активира допълнителни механизми, които предотвратяват левокамерното (ЛК) ремоделиране. Подобно действие на силденафил (запазване на систолната функция на ЛК, намаляване на дилатацията на камерата, редуциране на фиброзата, апоптозата и ЛК хипертрофия) е доказано в експериментални модели.

Доксорубицинова кардиотоксичност

В експериментален модел sildenafil предпазва сърдечния мускул от доксорубицин-индуцирана апоптоза и съхранява ЛК функцията. По отношение на tadalafil са доказани същите положителни ефекти. Тези резултати правят профилактичното приложение на ФДИ при болни на терапия с doxorubicin обещаващо, но за официализирането на тази препоръка са нужни допълнителни клинични изпитвания.

ВВБО и ВВПХ

Високата надморска височина може да доведе до остро (ВВБО) или хронично (ВВПХ) белодробно заболяване. При височина над 2500 m белите дробове отговарят на хипоксията с намалена наличност на азотен окис (NO), което предизвиква пулмонална артериална вазоконстрикция и повишение на пулмоналното артериално налягане.

ФДИ изглеждат идеалните медикаменти за предотвратяване и лечение на ВВБО и ВВПХ, тъй като увеличават бионаличността на NO, подобряват ендотелната функция и намаляват пулмоналното артериално налягане и съпротивление.

На практика при катерачи с анамнеза за ВВБО, профилактичното приложение на tadalafil значително намалява честотата на ВВБО в сравнение с плацебо. Sildenafil е понижил пулмоналното артериално налягане при покой и при максимални физически усилия и е увеличил степента на достигнато натоварване и сърдечния дебит при 14 здрави доброволци, изследвани на базовия лагер под връх Еверест (2).

Освен това sildenafil намалява пулмоналното артериално налягане и удължава изминатото разстояние при 6-минутния тест с ходене спрямо плацебо, ако се прилага при хора, живеещи на надморска височина >2 500 m с доказана ВВПХ.

Артериална хипертония (АХ)

Sildenafil обикновено намалява артериалното налягане (АН) със средно 8 mmHg за систолното и 6 mmHg за диастолното АН, като стойностите се връщат към изходните нива в рамките на шест часа от приема му.

Това прави приложението на sildenafil при АХ непрактично - необходимост от многократно дневно дозиране и липса на възможност за покритие на сутрешното повишение на АН. Tadalafil има по-дълъг период на действие - повлиява стойностите на диастолното АН за период от 12 часа, но за сметка на това не променя систолното АН.

Въпреки че съвместното приложение на ФДИ и нитрати е противопоказано, поради потенциална тежка хипотонична реакция, тази комбинация би могла да е от полза за лечение на резистентна АХ.

Тя е изпитана в малко проучване с шест участници, в което е установено, че комбинацията от sildenafil и isosorbide mononitrate, добавена към останалата антихипертензивна терапия, води до допълнително понижение с 26 mmHg за систолното и 18 mmHg за диастолното АН, без изява на значими странични ефекти (3).

Феномен на Raynaud

В патофизиологията на феномена на Raynaud системната вазоконстрикция и ендотелната дисфункция играят основна роля. Затова ФДИ изглеждат обещаваща терапевтична стратегия, благодарение на способността си да предизвикват системна вазодилатация и да подобряват ендотелната функция.

В няколко малки клинични проучвания sildenafil намалява честотата и продължителността на пристъпите на исхемия и парестезия при синдрома на Рейно, значимо подобрява скоростта на капилярния кръвоток и предизвиква видимо заздравяване на хроничните улцерации на пръстите. Сходни положителни ефекти са доказани и за vardenafil, но към момента липсват подобни данни за tadalafil. (ЯС)

За допълнителна информация:

www.spisaniemd.bg

Приложение на фосфодиестеразните инхи-битори в урологията. MD 2013, бр. 6/ноември

Използвани източници:

1. Schwartz B., Levine L., Comstock G. et al. Cardiac uses of phosphodiesterase-5 inhibitors. J Am Coll Cardiol. 2012;59(1):9-15 http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1103951

2. Ghofrani H., Reichenberger F., Kohstall M. et al. Sildenafil increased exercise capacity during hypoxia at low altitudes and at Mount Everest base camp: a randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trial. Ann Intern Med 2004;141:169-177 http://annals.org/article.aspx?articleid=717693

3. Oliver J., Dear J., Webb D. Clinical potential of combined organic nitrate and phosphodiesterase type 5 inhibitor in treatment-resistant hypertension Hypertension 2010;56:62-67 http://hyper.ahajournals.org/content/56/1/62.full