Еsomeprazole е с висока терапевтична ефикасност при ГЕРБ



01/04/2014

При почти 90% пациентите с типични симптоми на рефлукс и с абнормна експозиция на хранопровода на стомашна киселина се постига терапевтичен ефект от приема на стандартна доза esomeprazole, независимо от това, дали имат ерозивна или неерозивна рефлуксна болест, показаха резултатите от проведено в Германия проучване, публикувани в списание BMC Gastroenterology (1).

Гастроезофагеалната рефлуксна болест (gastroesophageal reflux disease - GERD, ГЕРБ) се дефинира като патологично състояние, възникващо когато рефлуксът на стомашно съдържимо причинява тревожни симптоми и/или мукозни лезии в дисталната част на хранопровода.

Проблемът с диагностицирането на GERD на базата на симптомите е демонстриран от Dent и сътр., които са установили, че типична симптоматика е налице само при 49% oт хората с доказана GERD.

Въпреки това, в повечето указания се препоръчва първо да се приложи емпирична терапия с инхибитори на протонната помпа (proton pump inhibitors - PPIs) при пациентите, явяващи се с типични за GERD прояви, но без наличие на така наречените тревожни симптоми (дисфагия, загуба на тегло).

Ерозивната рефлуксна болест (еrosive reflux disease - ERD) се диагностицира ендоскопски. При липса на ерозии, поставянето на диагнозата NERD изисква извършването на функционално изследване.

То включва амбулаторна pH-метрия, продължителна pH-метрия или комбинирано измерване на pH и на вътрелуменния импеданс, за да се определят времето, продължителността на рефлукса, неговите характеристики, както и връзката му със симптоматиката.

Безжичната и продължителната 48-часова pH-метрия чрез капсула се характеризират с по-добър комплайънс и с по-голямо удовлетворение на пациента, както и с по-голяма точност при диагностицирането на GERD. Това се обуславя от по-дългия период на измерването в условията на чести вариации в характеристиките на рефлукса.

Нормалната експозиция на киселина на дисталната част на хранопровода или липсата на връзка между епизодите на рефлукс и симптомите на пациента се дефинират като функционални киселини според ROME III критериите (www.romecriteria.org/assets/pdf/19_RomeIII_apA_885-898.pdf).

Адекватната супресия на киселинната продукция с РPI е настоящият стандарт за терапия на GERD. PPI са с висока ефективност по отношение на повлияване на симптомите на GERD и излекуване на ерозивния езофагит, но ефикасността им се различава между субгрупите с ERD и NERD.

По-голям е процентът на неотговарящи на терапията (нон-респондери) при NERD, дори и когато медикаментите се прилагат два пъти дневно. Това се дължи най-вероятно на неправилно поставена диагноза.

Настоящето изследване* има за цел да определи дали и при кои пациенти стандартната доза на PPI е ефективна за постигане на пълно повлияване на симптоматиката, ако диагнозата GERD (ERD и NERD) е поставена правилно на базата на абнормна ендоскопска находка или на установена чрез 48-часовата pH-метрия абнормна експозиция на хранопровода на стомашна киселина.

Вторичната цел е да се определи при каква част от пациентите е необходимо повишаване на дозата на esomeprazole до 40 mg два пъти дневно за пълно повлияване на симптоматиката.

Оценени са пациентите, явили се в консултативните кабинети на отделението по гастроентерология, хепатология и инфекциозни заболявания със симптоми на GERD. В проучването са включени само болни, които преди това не са получавали PPI (PPI- naive).

Първичната цел е била да се определи при каква част от хората се постига пълно повлияване на симптомите с esomeprazole 40 mg, приложен един или два пъти дневно. Пълното повлияване на симптомите е дефинирано като липса на прояви на рефлукс в продължение на седем дни, оценени чрез специално създаден за целта въпросник (Reflux Disease Questionnaire - RDQ) и дневник.

Оценена е и връзката между характеристиката на гастроинтестиналната симптоматика и 48-часовия профил на рефлукса по време на терапията с esomeprazole при пациентите с непълно повлияване на симптоматиката.

Проучването е отворено, моноцентрично терапевтично изследване с оценка на симптоматиката и мониториране на pH преди и по време на терапията с esomeprazole. Диагнозата GERD е потвърдена чрез 48-часово BRAVO pH-мониториране и/или на базата на ерозии, установени по време на ендоскопия на горния гастроинтестинален тракт.

При хората с абнормна находка от BRAVO pH-мониторирането е проведена четириседмична терапия с 40 mg esomeprazole, приложен един път дневно в продължение на четири седмици.

При болните, при които оплакванията са персистирали, са проведени втора диагностична езофагогастродуоденоскопия и функционално изследване, последвани от повишаване на дозата на esomeprazole до 40 mg два пъти дневно за още четири седмици.

Медикаментът е трябвало да бъде приеман 30 минути преди закуска или преди закуска и преди вечеря при хората, получаващи две дневни дози, със 100 ml вода. Tерапевтичният ефект е оценен отново на базата на предоставените от пациента данни.

Езофагогастродуоденоскопия. Всички участници са подложени на еsophagogastroduodenoscopy (EGD). Eрозивният езофагит е описан според класификацията от Los Angeles**. NERD е дефиниран като нормално изглеждаща на ендоскопията гастроезофагеална връзка и абнормна експозиция на киселина по време на 48-часовата pH-метрия.

Безжичното 48-часово BRAVO pH-мониториране е извършено амбулаторно чрез устройство, използващо безжична BRAVO капсула (Medtronic) (на снимката).

По време на EGD е визуализирана гастроезофагеалната връзка (gastroesophageal junction - GEJ) и капсулата е прикрепена за езофагеалната мукоза на разстояние 6 cm над GEJ посредством вакуум с налягане от 700 mmHg, приложен за две минути. Правилната позиция на капсулата е потвърдена ендоскопски.

Данните за pH са предавани от капсулата към записващо устройство през интервал от шест секунди. Пациентите е трябвало да носят записващото устройство на разстояние максимум 100 cm от тялото и са инструктирани да извършват обичайните си дневни активности и да се хранят както обикновено.

По време на 48-часовия период на проследяване участниците са отбелязвали в дневника си време на хранене, нарушения на съня, дали са заемали легнало или изправено положение. В края на 48-часовия период записаната информация е анализирана чрез специално създаден за целта софтуеър.

Пълното повлияване на симптоматиката е дефинирано като липса на обусловени от GERD оплаквания през изминалите седем дни, на базата на данните от попълнените от болните въпросници и дневници. В дневниците пациентите са отбелязвали и тежестта на оплакванията през седемте дни преди започване на терапията и по време на лечението с esomeprazole.

Общо 40 пациенти, предимно жени, са включени в скрининг фазата на проучването (средна възраст 52 години). 31 болни са отговорили за критериите за участие в изследването - ендоскопски данни за ерозивен езофагит (n=2), абнормен резултат от pH-метрията (NERD, n=7) или и двете (n=15).

При седем жени без макроскопски изменения в областта на гастроезофагеалната връзка, GERD е изключена на базата на нормалните резултати от BRAVO pH-мониторирането.

Девет от участниците са отпаднали от проучването поради различни причини. 24 пациенти са преминали към терапевтичната фаза. Чрез ендоскопия е установено, че седем от тях са с неерозивна рефлуксна болест (NERD, НЕРБ), 15 - с ерозивна рефлуксна болест (ERD) и двама - с новодиагностициран Баретов хранопровод (засягащ къс сегмент от лигавицата), но без дисплазия.

След четири седмици терапия с esomeprazole, приет в доза от 40 mg веднъж дневно, при 21 (88%) от пациентите е постигнато пълно облекчаване на симптоматиката. При двама от участниците е настъпил позитивен терапевтичен ефект след увеличаване на дозата на esomeprazole до 40 mg два пъти дневно (8%), като само при един болен симптомите са персистирали след повишаване на дозата на медикамента.

Не са наблюдавани различия между пациентите с NERD и ERD и не са установени значителни разлики от анализа на pH между ден 1 и ден 2.

Тежестта на изразеност на всички симптоми е намаляла 6.3 пъти - 8.2 пъти за киселините, 5.1 пъти за регургитациите и 4.2 пъти за диспепсията.

Обсъждане

Основният извод от проучването е, че при пациентите с типични симптоми на рефлукс и с абнормна експозиция на киселина се наблюдава висока степен на терапевтичен отговор към esomeprazole, независимо от диагнозата - ERD или NERD.

При две трети (22/31) oт болните с типични за GERD симптоми е установена абнормна експозиция на киселина чрез езофагеална BRAVO pH-метрия. Заедно с двама пациенти с ерозивни промени в хранопровода, но с нормална pH-метрия, общо 24 участници са отговаряли на критериите за започване на терапия с PPI.

При 88% oт тази селектирана група болни е постигнато пълно облекчаване на симптоматиката чрез прием на стандартна доза esomeprazole в продължение на четири седмици. Терапевтичен ефект е постигнат и при хората с ERD, и при тези с NERD.

Схващането, че при пациентите с NERD терапевтичният ефект на PPI не е толкова добър вероятно се дължи на включването в по-рано проведените проучвания на хора без абнормен гастроезофагеален рефлукс.

Неправилното диагностициране на GERD- NERD може да даде обяснение на високата честота на терапевтичен неуспех, за която се съобщава в по-рано публикуваните данни. Weijenborg и сътр. са извършили системен преглед на извършени в миналото изследвания и са идентифицирали само две проучвания, в които NERD е дефиниран на базата на негативния резултат от ендоскопията и на позитивния резултат от pH-метрията.

За разлика от слабия терапевтичен ефект при емпрично лекуваните или с негативен резултат от ендоскопията пациенти, оценената честота на пълно облекчаване на киселините след четириседмична терапия при болните с правилно диагностицир ана NERD е била 0.73 и е сравнима с тази при хората с ERD.

Тези клинични данни сочат, че правилното диагностициране на NERD и отдиференцирането й от функционални киселини е от изключителна важност за предсказване на терапевтичния успех от лечението с PPI.

Авторите на настоящето проучване са изключили пациентите с нормална експозиция на киселина, тъй като в тези случаи няма основание за лечение с PPI. Тази категория болни са отговорни за голяма част от случаите с липса на ефект от приложението на стандартна доза PPI.

В рутинната клинична практика в Германия позитивен терапевтичен ефект се постига при около 60% от лекуваните с PPI. При болните, които не отговарят на лечението с PPI и при наличие на типична симптоматика, се извършват функционални изследвания, които да проверят дали първоначалната диагноза е правилна и да открият други състояния, които биха могли да обяснят резистентността към PPI.

При друга група пациенти е възможно симптоматиката да не бъде асоциирана с епизодите на рефлукс и да е изцяло функционална. Въпреки че в настоящето проучване не е установена честотата на епизодите на некиселинен рефлукс чрез BRAVO pH-метрията, получените данни подчертават още веднъж важността на предоставените от пациентите данни за разграничаване между обусловени от киселинна експозиция симптоми и функционални нарушения.

При болните, които не отговарят на лечението с PPI, влиза в съображение провеждането на pH-метрия за потвърждаване на диагнозата GERD. Механизмите, обуславящи възникването на симптоматиката, са или свръхчувствителност към висцерални стимули и епизоди на слабокиселинен рефлукс, бърз чернодробен метаболизъм на PPI или дуоденогастрален рефлукс.

Недостатъците на настоящето проучване са малкият брой на участниците и липсата на контролна група. Това се дължи до голяма степен на изискването участниците да не са провеждали преди това лечение с PPI.

Въпреки малкия брой на участниците, резултатите са отражение на всекидневната клинична практика. Като предимство на изследването може да се отбележи включването на PPI-наивни (PPI-naive) пациенти - нещо, което е трудно постижимо в рутинната практика, тъй като повечето лекари бързо започват терапия с този клас медикаменти, на базата на съвременните препоръки.

Този агресивен подход, обаче, трябва да се преосмисли, тъй като голяма част от получаващите PPI нямат нито NERD, нито ERD и са подложени на свръхтерапия. Поради това, внимателната оценка на симптомите, комбинирана с провеждането на функционални изследвания, може да идентифицира болните, при които се очаква позитивен ефект от терапията с PPI.

Изводи от проучването:

- При нелекуваните преди това с PPI пациенти, с характерни за GERD симптоми и с абнормен резултат от pH-метрията, се наблюдава отличен терапевтичен ефект след прием на стандартна доза esomeprazole

- Поради малкия брой на включените в настоящето проучване участници не могат да се правят категорични изводи, но няма съществена разлика в постигнатия от esomeprazole терапевтичен ефект между пациентите с диагностицирана чрез pH-метрия и ендоскопия NERD и тези с ERD

- 29% от участниците са имали типични симптоми на GERD, но без да се установи абнормна експозиция на киселина от 48-часовата pH-метрия. При по-голямата част от тях не са установени ерозии при EGD. Tози факт може отчасти да обясни високата честота на липса на терапевтичен ефект от PPI, за която се съобщава в научната литература - всички тези болни са класифицирани в групата на NERD.

- Удачен терапевтичен подход при нон-респондерите с абнормен резултат от 48-часовата pH-метрия е удвояване на дозата на PPI преди провеждането на функционални изследвания (мониториране на импеданса - multichannel intraluminal impedance, MII-pH) и на изследвания, имащи за цел да установят други механизми в патогенезата на GERD (ЗВ)

* Проучването е одобрено от етичната комисия на университета Otto-von-Guericke и Немския институт за лекарствени средства и медицински продукти (Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte - BfArM), субсидирано е от Astra Zeneca, Wedel, Germany (Protocol No. GS0205; Eudract No. 2005-000761-19; Title: Control of Symptoms and Acid Reflux by Esomeprazole in Patients with GERD) и е проведено според етичните указания на декларацията от Хелзинки.

** Los Angeles-критериите за ендоскопска калсификация на езофагита са следните: Степен А - една (или повече) мукозни ерозии с дължина до 5 mm, не преминава между две мукозни гънки; Степен B - една (или повече) мукозни ерозии с дължина над 5 mm, не преминава между две мукозни гънки;

Степен С - една (или повече) мукозни ерозии, които се разпростират между две две или повече мукозни гънки, но обхващат по-малко от 75% oт обиколката на хранопровода; Степен D - една (или повече) мукозни ерозии, които обхващат повече от 75% oт обиколката на хранопровода.

Използван източник:

1. Kandulski А., Peitz U., Monkemuller K. et al. GERD assessment including pH metry predicts a high response rate to PPI standard therapy. BMC Gastroenterology 2013, 13:12 doi:10.1186/1471-230X-13-12

www.biomedcentral.com/1471-230X/13/12аа