Ефективност на антихолинергичните медикаменти при бронхиална астма



01/04/2014

Tiotropium bromide (Spiriva Respimat)* има положителен ефект върху белодробната функция и честотата на екзацербациите при пациентите с бронхиална астма (БА) - лека, средно тежка и тежка форма, показаха резултатите от няколко фаза 3 клинични проучвания, представени на годишната среща на American Academy of Allergy, Asthma and Immunology (1, 2).

Роля на холинергичната нервна система в патогенезата на БА

Преганглионарните влакна отделят ацетилхолин (АХ) на нивото на перибронхиалните ганглии, от които започват постганглионарните влакна, което води до освобождаването на АХ в бронхиалната стена. Резултатът е стимулация на гладката мускулатура и на мукозните жлези в дихателните пътища от среден и голям калибър с последващи бронхоконстрикция и хиперсекреция на мукус (3).

Мускариновите (М) рецептори, които участват в регулацията на тонуса на дихателните пътища са:

- M1-рецептори - те се в холинергичните ганглии и участват в невронната трансмисия

- M2-рецептори - локализирани в постганглионарните нервни окончания на холинергичните влакна и ограничават по-нататъшното освобождаване на АХ от тях

- M3-рецептори - намират се в гладкомускулните клетки, слузните жлези и съдовия ендотел в стената на дихателните пътища и индуцират бронхоконстрикция, мукусна хиперсекреция и едем

Предполага се също, че холинергичните пътища може да усилват проинфламаторния ефект на някои химични медиатори, отделени в дихателните пътища от различни тригери на БА. Стимулирането на сетивните рецептори от тези възпалителни медиатори след това води до рефлекторна бронхоконстрикция по пътя на парасимпатиковата нервна система.

За БА е характерна и абнормна бронхиална хиперреактивност (БХ) към стимули, които не предизвикват реакция при здрави хора. БХ може да бъде демонстрирана и в асимптомната фаза на заболяването с положителен отговор при бронхопровокационния тест към неспецифични дразнители - АХ или метахолин**.

Поради всички изброени патофизиологични механизми, холинергичните антагонисти са проучвани отдавна за лечение на обструктивните белодробни заболявания. Системното приложение на atropine се асоциира с изключилно висока честота на нежеланите ефекти, а инхалаторният път на приложение е неефективен поради слабата му разтворимост.

Краткодействащите антихолинергични инхалаторни медикаменти (ipratropium bromide, oxitropium bromide) са по-малко ефективни в сравнение с еквиваленти дози на краткодействащите бета2-агонисти (salbutamol, fenoterol или terbutaline) при БА, за разлика от хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ), където показват сходна ефикасност. Затова, те не се използват за лечение на БА, освен при остър, тежък астматичен пристъп.

За разлика от тях, дългодействащият антихолинергичен инхалаторен медикамент tiotropium bromide има потенциалa да стане част от антиастматичната терапия със своята ефикасност за подобряване на контрола на БА, намаляване на честотата и тежестта на екзацербациите, модифициране на инфламаторните механизми и ефективност при определени фенотипи на заболяването (астма при пушачи).

Краткодействащи антихолинергични медикаменти (SAMA) при БА

Много проучвания сравняват ефикасността на ipratropium bromide (краткодействащ бронходилататор с бързо начало на действие) в сравнение с краткодействащите бета2-агонисти (SABA, КДБА) за повишаването на форсирания експираторен обем за една секунда (FEV1, ФЕО1) при пациенти с БА и ХОББ.

Почти във всички изпитвания salbutamol (както при еднократен прием, така и в повишаващи се дози) е довел до по-голяма бронходилатация от ipratropium bromide при болните с БА, докато при здрави хора и при пациентите с ХОББ, двата медикамента имат сходен бронходилататорен ефект.

Ipratropium има по-добър ефект в сравнение със salbutamol при някои подгрупи, например при пушачите, както и за профилактика на сутрешното „потъване” на върховия експираторен дебит (PEF, ВЕД) при нощната астма или като допълнителна бронходилатация към терапията с formoterol, когато антихолинергичният медикамент води до преодоляване на индуцирания от регулярната употреба на formoterol толеранс към бета2-агонистите.

Допълнителният ефект на ipratropium върху предизвиканата от salbutamol бронходилатация е слаб и значително по-малък в сравнение с добавъчния ефект на salbutamol върху ipratropium-индуцираната бронходилатация.

Тези резултати подкрепят извода, че при БА холинергичният тонус е от по-малко значение в сравнение с възпалителната, индуцирана от медиатори, гладкомускулна контракция на дихателните пътища и следователно антихолинергичните медикаменти трябва да са втори избор бронходилататорна терапия при астма.

Дългодействащи мускаринови антагонисти (LAMA) при БА

Ефикасността и безопасността на tiotropium (първият дългодействащ антихолинергичен медикамент - LAMA, ДДМА, който е одобрен за лечение на стабилна ХОББ) при всички стадии на ХОББ са демонстрирани в много проучвания, включително в наскоро завършилото четиригодишно изследване UPLIFT***.

За разлика от ХОББ, потенциалният положителен ефект на tiotropium при БА се проучва едва отскоро. Първите изследвания са проведени при пациенти с астма и ХОББ и при тези с астма и персистираща бронхоконстрикция, но по-скорошните рандомизирани, контролирани проучвания (RCT) са при неселектирана популация от болни с БА.

Проведени са шест RCTs и едно лонгитудинално, отворено проучване, включващи почти 1500 души с БА, които сравняват прибавянето на най-малко четириседмично лечение с tiotropium (между четири и 16 седмици) към инхалаторни кортикостероиди (ICS, ИКС) - монотерапия или в комбинация с дългодействащи бета-агонисти (LABA, ДДБА) с плацебо или salmeterol.

С изключение на проучването на Magnussen и сътр., което включва пациенти с ХОББ и БА, от останалите изпитвания са изключени болните с ХОББ, а са оценявани пациентите с персистираща БА и нужда от всекидневна терапия. Само две изследвания са проведени при болни с тежка астма и персистираща бронхоконстрикция, които са били симптоматични въпреки терапията с високи дози ICS и LABA.

Получените досега данни за ефикасността и безопасността на tiotropium при астма, показват:

- Значително подобрение на белодробната функция както когато tiotropium е добавен само към ICS при пациентите със средно тежка БА, така и когато е прибавен към ICS+LABA при болните с тежка БА и при тези едновременно с БА и ХОББ. Сравнението със salmeterol демонстрира сходно подобрение в сутрешния PEF и подобно или по-голямо подобрение на изходния (predose) FEV1

- Леко подобрение на контрола на симптомите на БА и качеството на живот с намаляване на нуждата от спасителни медикаменти, по-специално при пациентите с БА и ХОББ; противоречиви резултати при пациентите със средно тежка БА и липса на промяна в симптомния скор и качеството на живот при болните с тежка БА

- Няма значим ефект върху екзацербациите на БА, въпреки че при две от проучванията се забелязва тенденция за по-добър ефект на tiotropium срещу високи дози ICS (но не и срещу salmeterol) и при tiotropium срещу плацебо

Позициониране на tiotropium в лечението на БА

Резултатите от проведените досега проучвания показват, че tiotropium има потенциала да стане ново терапевтично решение за пациентите с астма, и по-специално като следващо терапевтично стъпало при болните с тежка астма, които са все още с персистираща бронхоконстрикция и остават симптомни въпреки максималната терапия, включително с ICS+LABA.

Данните от проучванията на Peters и сътр. и Bateman и сътр., които показват не по-слаб резултат на лечението с tiotropium в сравнение със salmeterol при пациентите със средно тежка БА, също говорят в полза на включването му като алтернатива на LABA при болните, чиито симптоми не са добре контролирани с монотерапия с ICS.

Важно откритие е и че ефективността на tiotropium при тези пациенти е независима от генетичния полиморфизъм на бета2-рецепторите.

Bateman и сътр. изследват само астматици с B16-Arg/Arg генотип**** и демонстрирането на сходни резултати с тези от проучването на Peters и сътр., въпреки еднаквите изходни характеристики на пациентите (среден пребронходилататорен FEV1 75 и 71.5% съответно), предполагат, че B16-Arg/Arg полиморфизмът няма значение за отговора към tiotropium.

Проучването на Magnussen и сътр. показа, че добавянето на tiotropium е особено препоръчително при пациентите с ХОББ и анамнеза за БА. Това е подгрупа от болни с по-тежко протичаща ХОББ и лошо качество на живот, за които tiotropium може да бъде подходящо допълнително терапевтично решение.

Хетерогенността на възпалението на дихателните пътища при БА определя наличието на еозинофилен и нееозинофилен фенотип на заболяването. В някои проучвания е наблюдавана обратна връзка между количеството на еозинофилите в спутума и отговора на лечение с tiotropium, което предполага по-добра ефикасност на медикамента при пациенти с нееозинофилна астма, за която са характерни други механизми като неутрофилно възпаление и/или оксидативен стрес.

От друга страна, болните с нееозинофилна астма отговарят по-слабо на лечението с ICS в сравнение с тези с класическа еозинофилна астма, поради което потенциалният ефект на tiotropium при този специфичен биологичен фенотип може да го превърне в медикамент от първа линия, заедно с ниска доза ICS.

Друг специфичен фенотип, който може потенциално да се повлияе добре от tiotropium е астмата при пушачи. За този фенотип е характерно доминиращото неутрофилно възпаление и слаб отговор към ICS и включването на повишени дози на бронходилататор (LABA и tiotropium) може да бъде от голяма полза.

Tiotropium Respimat

Tiotropium, особено когато се прилага с новото устройство за инхалиране Respimat, действа и на малките дихателни пътища при ХОББ, което се изразява в подобрение на статичната и динамична хиперинфлация.

Този потенциален ефект може да бъде от полза и при БА, особено при пациенти, при които ангажирането на малките дихателни пътища е основната причина за недобър контрол на заболяването с понастоящем използваните медикаменти.

Наскоро бяха публикувани резултатите от няколко нови проучвания за ефекта на tiotropium Respimat при пациентите с БА.

Данните от две фаза III изследвания показват, че tiotropium Respimat подобрява белодробната функция и намалява екзацербациите при болни с тежка астма, при които са изчерпани всички други терапевтични възможности.

Според д-р Ronald Dahl и сътр. от датската Odense University Hospital, tiotropium намалява тежките екзацербации само в групата на пациентите, които приемат и левкотриенов антагонист (LTA, ЛТА) в допълнение на терапията с високи дози ICS и LABA.

Първичната крайна точка е била подобрението на FEV1 в сравнение с изходните стойности, на фона както на максимални, така и на минимални концентрации на LAMA, без разлика от това дали пациентите са били или не на LTA. Средното подобрение от изходното ниво до 24-та седмица е било 103 ml за тези на LTA срещу 111 ml за болните без медикамента.

Честотата на екзацербациите на БА е намаляла в групата на tiotropium, като отново най-значимо повлияване има при пациентите на комбинирана терапия, която включва и LTA (-46%, HR 0.54, 95% CI 0.37-0.77).

Tiotropium при лека БА

Резултатите от друго наскоро проведено фаза III проучване показват, че tiotropium подобрява белодробната функция и при пациентите с лека астма, които провеждат лечение с ICS.

Участниците в изследването са получавали както следва: 155 души - tiotropium 5.0 mcg/ден, 154 - 2.5 mcg/ден и 155 - плацебо. Тези в активната група са били с изходен FEV1 от 2.3 l, а от плацебо групата - 2.2 l.

Изследователите са измерили промяната във FEV1 след 12 седмици на лечение, три часа след инхалация и са установили, че подобрението на FEV1 е било значимо по-голямо в групата на tiotropium, в сравнение с тази на плацебо.

Отчетено е и по-голямо подобрение на сутрешния и вечерния PEF в групите на tiotropium. При пациентите, получавали доза 5 mcg, е наблюдавано и повишаване на стойностите на максималния и минимален форсиран витален капацитет (FVC, ФВК), докато в групата на 2.5 mcg не е установена промяна на този показател. Всички групи са били с подобрение на Asthma Control Questionnaire.*****

Независимо от дозата, добавянето на tiotropium е било добре толерирано, като честотата на страничните реакции е била сходна в двете групи на активно лечение.

Заключение

Tiotropium се превръща бързо във важна терапевтична възможност за пациентите с астма. Като друг дългодействащ бронходилататор, различен от бета2-агонистите, с доказан адитивен ефект към този на настоящите медикаменти, tiotropium може да бъде добра алтернатива на LABA или да е възможност за допълнително подобряване на контрола на БА при пациенти, които са вече на максимална антиастматична терапия.

Профилът на безопасност на tiotropium е изследван подробно при пациентите с ХОББ, които обикновено са с повече рискови фактори за потенциални странични ефекти от tiotropium.

Aко бъдещите проучвания потвърдят, че тиотропиум повлиява не само белодробната функция, но има благоприятен ефект върху честотата на екзацербациите и дългосрочния контрол на заболяването, без негативно влияние върху възпалението на дихателните пътища, този медикамент има потенциал да се превърне в терапия на избор при БА и да стане част от бъдещите клинични препоръки. (ЕП)

* Spiriva (tiotropium bromide) нa Boehringer Ingelheim е регистриран в България (www.bda.bg). Respimat SMI (Soft Mist Inhaler) е съвременно, по-модерно устройство за инхалиране в сравнение с познатите MDIs (Metered Dose Inhalers) и DPIs (Dry Powder Inhalers)

** При бронхопровокационния тест пациентът инхалира с небулизатор метахолин или хистамин. Те провокират бронхоконстрикция, която може да бъде измерена чрез спирометрия. Определя се PC20-провокационна концентрация на метахолина, която предизвиква спадане на ФЕО1 с 20%, като за астмата е характерна PC20 <8 mg/ml.

*** UPLIFT - Understanding Potential Long-Term Impacts on Function with Tiotropium

**** С генетични изследвания е установено, че пациентите с астма, които са хомозиготни за аминокиселината аргинин на 16 позиция в бета2-адренергичния рецептор (В16 Arg/Arg), се повлияват по-слабо от лечението с LABA и ICS

***** www.qoltech.co.uk

За допълнителна информация:

Лечението със Spiriva е от полза при всеки пациент с ХОББ. МД, бр. 1, февруари 2013 www.spisaniemd.bg

Инхалаторният tiotropium e ценно решение за поддържащо лечение на ХОББ. МД, бр. 8, ноември 2012

Нови указания за диагноза и лечение на ХОББ. МД, бр. 8, декември 2011

Tiotropium превъзхожда salmeterol за намаление на екзацербациите на ХОББ. МД, бр. 3, май 2011

Tiotropium намалява смъртността и сърдечносъдовите инциденти при ХОББ. МД, бр. 3, май 2010

Използвани източници:

1. Paggiaro P. et al. Tiotropium Respimat add-on to inhaled corticosteroids improves lung function in patients with symptomatic mild asthma: Results from a phase III trial. AAAAI 2014; Abstract 15

www.medscape.com/viewarticle/821610

2. Dahl R. et al. Once-daily Tiotropium Respimat improves lung function in patients with severe symptomatic asthma independent of leukotriene modifier use. AAAAI 2014; Abstract 17 www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/AAAAI/44609

3. Novelli F., Malagrino L., Dente F. et al. Efficacy of anticholinergic drugs in asthma. Expert Rev Resp Med. 2012;6(3):309-319 www.expert-reviews.com/doi/abs/10.1586/ers.12.27?prevSearch=allfield%253A%2528Efficacy%2Bof%2BAnticholinergic%2BDrugs%2Bin%2BAsthma%2529&searchHistoryKey=