Астма-ХОББ overlap синдром



01/04/2014

Синдромът на припокриване между астма и ХОББ (asthma-COPD overlap syndrome - ACOS) се среща при около 15-25% от всички пациенти с обструктивно заболяване на дихателните пътища и е с по-лоша прогноза в сравнение с бронхиалната астма (БА) и хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) поотделно, според статия, публикувана в списание Expert Review of Clinical Pharmacology (1).

БА е болест, която се изявява в детството, свързана е с алергии и еозинофилия и най-добре се лекува с противовъзпалителни средства.

ХОББ е болест на напредналата възраст, появата й се свързва с тютюнопушене и неутрофилия и най-добре се повлиява от лечение с бронходилататори и отстраняване на рисковите фактори.

Ако бронхиалната обструкция е обратима, по-вероятно е пациентът да има БА. Ако обструкцията не е напълно обратима, по-вероятно е да се касае за ХОББ.

При ACOS се наблюдават компоненти и на двете хетерогенни заболявания - БА и ХОББ. Пациентите са с комбинирани рискови фактори за бронхиална обструкция - тютюнопушене и атопия, като цяло са по-млади от тези с ХОББ и са с по-чести екзацербации и по-тежко протичане на бронхообструктивното заболяване.

Патологичното и функционално припокриване (overlap) между БА и ХОББ е трудно за дефиниране състояние (поради което се определя като „синдром“), основно поради малкото данни от клинични проучвания, които са обикновено със стриктни включващи и изключващи критерии - астматиците се изключват от проучванията за ХОББ или обратното - пациентите с ХОББ не участват в проучванията за БА.

Традиционно БА се разглежда като алергично заболяване, което започва в детството и се характеризира с интермитентна и обратима бронхиална обструкция. ХОББ се свързва обикновено с анамнеза за тютюнопушене, развива се в по-късна възраст и се асоциира с ненапълно обратима и прогресираща обструкция на дихателните пътища (2). Групата от пациенти с ACOS (overlap), може да включва пушачи с БА и непушачи с дългогодишна анамнеза за БА, която е прогресирала до ХОББ.

Въпреки че терапевтичните интервенции варират в зависимост от поставената диагноза, целта на лечението при всички бронхообструктивни заболявания е сходна - да се постигне контрол на симптомите, да се подобри здравословното състояние и да се осигури превенция на екзацербациите (епизодите на изостряне/интензифициране на симптомите, водещи до хоспитализация и влошаване на белодробната функция).

Актуалните ръководства за поведение както при БА (GINA, NIH, NAEPP EPR-3*), така и при ХОББ (GOLD, American College of Physicians, American College of Chest Physicians, American Thoracic Society and European Respiratory Society**) не обхващат цялата хетерогенност на двете заболявания, включително и ACOS, нито предсказват различния отговор към фармакотерапията, особено кортикостероидната (КС) резистентност.

Всички предлагани класификации са в основата си клинични поради липсата на диагностични лабораторни биомаркери. За диагностициране на БА се препоръчват два основни критерия: положителен бронходилататорен тест (БДТ) - увеличаване на изходния форсиран експираторен обем за една секунда (ФЕО1) с >15% или с >400 ml при вдишване на бронходилататор и еозинофилия в спутума, или анамнеза за астма и два второстепенни критерия - повишени общи IgE или анамнеза за атопия, или повишаване на ФЕО1 с >12% или с >200 ml след бронходилатация.

Тези критерии, обаче, не са достатъчно специфични или чувствителни. Така например, еозинофилията не е характерна изключително за астмата, а се среща и при ХОББ, както и клинично значимият положителен БДТ (ФЕО1=/>15%) - показател за обратима бронхиална обструкция, се наблюдава при много и от пациентите с ХОББ.

Авторите на статията разделят ACOS на два клинични фенотипа:

- БА с ненапълно обратима бронхиална обструкция след БДТ със или без емфизем, или намален дифузионен капацитет за въглероден моноксид (carbon monoxide diffusing capacity - DLСО) <80% от предвидения

- ХОББ с емфизем и обратима или ненапълно обратима бронхиална обструкция със или без алергии, или намален DLСО

Критерии за поставяне на диагноза ACOS

Основни (водещи) критерии:

- поставени от лекар диагнози БА и ХОББ при един и същ пациент

- анамнеза или симптоми на атопия, например сенна хрема

- повишени общи IgE

- възраст =/>40 години

- тютюнопушене >10 пакетогодини

- постбронходилататорен ФЕО1 <80% от предвидения

- ФЕО1/ФВК <70%

Второстепенен критерий:

- Положителен БДТ (ФЕО1=/>15% или =/>12% и =/>200 ml)

Клинични фенотипове

Описаните клинични дефиниции на ACOS отразяват припокриването на еозинофилния (астма, типично начало в детството, Th2-медиирано възпаление, еозинофилия в спутума =/>3%) с неутрофилния (ХОББ или „астма” с късно начало, Th1-медиирано възпаление) бронхиолит, но могат да бъдат и отделна клинична единица.

Възрастните с трудна за контрол (тежка) астма или с ХОББ с чести екзацербации (=/>2 епизода годишно) често са без подобрение на симптомите или честотата на изострянията на фона на препоръчваното от стандартните указания лечение и са с прогресивно влошаване на белодробната функция и качеството на живот.

ACOS обхваща важна популация пациенти с по-лоши резултати и прогноза в сравнение с тези с БА и ХОББ поотделно. Нещо повече, те са с по-чести и тежки екзацербации, въпреки по-младата възраст и по-малко пакетогодини изпушени цигари.

Епидемиология

Обратно на общоприетото разбиране, че ХОББ засяга само пациентите в по-напреднала възраст (>65 години), заболяването е много често и при по-младите хора. Приблизително 50% от пациентите и от двата пола с ХОББ са по-млади от 65 години и на тях се падат 2/3 от всички посещения при лекар и 43% от хоспитализациите. БА, от своя страна, все още се смята за заболяване на по-младите.

Базирайки се на литературни данни и на опита си, авторите на статията определят честота на ACOS между 15 и 25% от възрастните с обструктивни заболявания. Среща се по-често при възрастните и сред пациентите с по-агресивен ход на заболяването.

Между 15 и 50% от пушачите развиват ХОББ, като има многогодишен латентен период преди да се появи инвалидизиращата диспнея, като кашлицата и увеличената продукция на спутум предшестват задуха.

Основните рискови фактори, които трябва да се имат предвид за ACOS, са тютюнопушене, атопия и евентуално възрастта. Тютюнопушенето, дефинирано като >10 пакетогодини, може да модифицира възпалението и ремоделирането на малките дихателни пътища при БА.

Компютърната аксиална томография на гръдния кош показва, че няма разлика в степента на белодробния емфизем при пациентите с ХОББ и тези с ACOS. Това доказва, че по-скоро възпалението на малките дихателни пътища, отколкото емфизематозните промени, водят до понижаването на ФЕО1 при пациентите с ACOS.

За астматиците-пушачи са характерни по-тежки респираторни симптоми, ускорено намаление на ФЕО1 и лош отговор към лечението с инхалаторни кортикостероиди (inhaled corticosteroids, ICS).

Атопията е най-силният идентифицируем предразполагащ фактор за развитие на алергична астма. Но няма доказателства, че атопията сама по себе си причинява емфизем или хроничен бронхит при ХОББ.

Дефицитът на алфа1-антитрипсин, от своя страна, може да повиши вероятността за развитие на астма. Пациентите с ХОББ могат да имат и алергични симптоми като не е установено дали това не е израз на атопия с късно начало.

Възрастта обикновено не се приема за рисков фактор за ACOS. Белодробната функция намалява с годините, което може да е объркващо при скрининга за ACOS. Нормално ФЕО1/ФВК е 0.70 при 60-80-годишните, според NAEPP EPR-3.

ФЕО1/ФВК<0.70 при пушачи над 40 години говори за ХОББ, но е възможно да бъде и ACOS при астматици. Възрастните с БА, особено тези, които пушат, губят ФЕО1 по-бързо отколкото непушачите.

Противоречиви са мненията за влиянието на възрастта като самостоятелен рисков фактор за развитие на астма или ХОББ. Обикновено пациентите с БА са по-млади (средно 51.3 годишни) от тези с ACOS, а тези с ХОББ са по-възрастни (средно 72.4 годишни) от болните с overlap между БА и ХОББ (средно 66.7 годишни).

Обща патофизиология

Трите общи патофизиологични механизма на БА и ХОББ са възпаление, обструкция и хиперреактивност на дихателните пътища. Хроничното възпаление е основният компонент на всички обструктивни белодробни болести, а бронхиалната обструкция е крайният резултат и може да бъде динамична (бронхоспастична) и статична (структурна) (2).

Хронично възпаление на дихателните пътища. Традиционно се приема, че подлежащото хронично възпаление при БА е еозинофилно и в него участват CD4+ лимфоцитите, а при ХОББ - неутрофилно, с участието на CD8+ лимфоцитите. Характерът на възпалението, обаче е хетерогенен, със значително припокриване.

Описани са както нееозинофилна, така и неутрофилна астма, като и за двете се смята, че са резистентни на лечение с КС. Астматиците, които пушат или са с тежка форма на заболяването с фиксирана обструкция имат повишен брой неутрофили в дихателните пътища, сходно на ХОББ.

И при астмата, и при ХОББ тютюнопушенето води до неутрофилно възпаление, което увеличава КС резистентност. От друга страна, при някои пациенти с ХОББ се наблюдава еозинофилно възпаление, което се асоциира с по-голяма обратимост на обструкцията при лечение с КС.

Хистопатологични изследвания при болни с астма и ХОББ показват, че и при двете обструктивни заболявания се засягат не само проксималните големи (>2 mm в диаметър), но и дисталните дихателни пътища (<2 mm в диаметър).

Така, въпреки че астмата първоначално е описана като заболяване, което засяга централните дихателни пътища, вече има патологични и физиологични доказателства, че възпаление и ремоделиране се наблюдават и в периферните дихателни пътища, а дори и в белодробния паренхим, които са прицелните места на бронхиална обструкция при астматиците.

Подобно, и при ХОББ възпалението засяга всички отдели на респираторния тракт като основно атакува малките дихателни пътища и паренхима, въпреки че големите дихателни пътища остават основния източник на хиперсекреция, асоциирана с продукцията на спутум.

В допълнение на хроничното възпалително състояние, епизодите на остро възпаление водят до екзацербации (остро влошаване на симптомите с различна тежест) при БА и ХОББ. Острите екзацербации обикновено се отключват от респираторни инфекции (вирусни и бактериални) и са свързани с увеличен възпалителен товар на долните дихателни пътища.

Честите тежки изостряния водят до по-бързо намаляване на белодробната функция при БА и ХОББ, до влошаване на здравословното състояние и до повишена смъртност, поради което тяхната профилактика и оптималното им лечение са обща водеща задача и при двете бронхообструктивни заболявания.

Бронхиална обструкция (БО) - настъпва в резултат на бронхоспазъм, оток и възпаление на мукозата, мукусна хиперсекреция и образуване на слузни тапи, както и на структурни промени като хипертрофия и хипер-плазия на гладката мускулатура на дихателните пътища.

Някои от тези компоненти на ремоделиране на дихателните пътища са необратими и се асоциират с прогресираща загуба на белодробната функция, която не е напълно обратима в резултат на терапията.

Ремоделирането на дихателните пътища засяга всички отдели на респираторния тракт като ремоделирането на малките пътища е основната причина за загубата на белодробна функция при ХОББ и дългогодишна астма. Затова, повлияването на периферните дихателни пътища трябва да бъде цел на всяка терапевтична стратегия за лечение на БА, ХОББ и overlap между двете заболявания.

Бронхиална хиперреактивност (БХР) - засиленият бронхокон-стрикторен отговор към различни стимули и бронходилататорната обратимост на обструкцията са характерни за много възпалителни респираторни заболявания. БХР се определя като склонност на дихателните пътища да намаляват своя просвет под влияние на различни фактори от външната и вътрешната среда на организма в степен, различна от тази на дихателните пътища на хора с нормална бронхиална реактивност.

Отговорът на бронхоконстрикторни и бронходилататорни стимули отразява една и съща подлежаща патофизиологична аномалия, което ги прави взаимозаменяеми при използването им в диагностиката на обструктивните респираторни заболявания.

Така, провокационните проби (например с метахолин) често се заменят с тестове за обратимост на обструкцията (например бронходилататорен тест), особено при тежка обструкция на дихателните пътища, при която провокацията е контраиндицирана.

И при астма, и при ХОББ се наблюдава различна по тежест БХР, следователно и бронходилататорна обратимост. БХР се среща при почти всички пациенти с БА и при 2/3 от болните с ХОББ. Нещо повече, БХР, чиято честота се увеличава с възрастта и тютюнопушенето, се среща при 20-30% от общата популация и често е асимптомна.

Асимптомната БХР е рисков фактор за развитие на астма и ХОББ и се асоциира с новопоявили се симптоми като свирене в гърдите, хронична кашлица и годишно намаление на ФЕО1. БХР е също важен рисков фактор при пациентите с диагностицирани вече астма и ХОББ - по-тежката БХР се асоциира с по-тежки симптоми и по-бързо редуциране на ФЕО1.

Терапия

Целите на лечението на ACOS (overlap syndrome) са: контролиране/намаляване на симптомите, по-редки епизоди на остро влошаване на симптомите, запазване на белодробната функция, избор на терапия с минимални странични ефекти.

Важно е лечението да бъде насочено срещу патобиологичните механизми, които водят до патофизиологичните процеси при БА, ХОББ и ACOS (синдром на припокриване между БА и ХОББ): възпаление на малките дихателни пътища, гладкомускулна дисфункция, мукоцилиарна дисфункция, хронични инфекции и белодробен емфизем, както и срещу подлежащите етиологични фактори:

- тютюнопушене

- Th2-медииран имунен възпалителен отговор с участието на CD4+ лимфоцити, мастоцити, еозинофили, неутрофили, ремоделирани епителни клетки с хиперплазия на гоблетовите клетки, IgE, IL-13 и IL-5 при БА

- Th1-медииран имунен възпалителен отговор с участието на CD8+ и CD4+ лимфоцити, алвеоларни макрофаги, неутрофили, еозинофили, ремоделирани епителни клетки, интерферон гама при ХОББ

- мукусна хиперсекреция, хипер-плазия на гоблетовите клетки

- гладкомускулна хипертрофия и дисфункция

- ангиогенеза на дихателните пътища

- фиброза на дихателните пътища и субепително задебеляване на базалната мембрана

- белодробен емфизем

- остри и хронични инфекции - вирусна, бактериална, микотична колонизация

Като цяло, инхалаторните кортикостероиди (ICS, ИКС) са основата на медикаментозното лечение на персистиращата БА, докато дългодействащите инхалаторни бронходилататори (бета-2 агонисти и антихолинергици) са предпочитаните средства при ХОББ.

Преустановяването на тютюнопушенето е незаменим компонент в лечението на всяко бронхообструктивно заболяване.

Указанията за терапевтично поведение при ХОББ на испанското дружество по пулмология и гръдна хирургия (GesEPOC), върху които е базирана настоящата статия, препоръчват като първа линия медикаменти за подобряване на белодробната функция, респираторните симптоми и намаляване на честотата на екзацербации при смесения ХОББ-астма фенотип, ICS в комбинация с инхалаторен дългодействащ бронходилататор - дългодействащ бета-2 агонист (long-acting bеta2 agonist - LABA, ДДБА) или дългодействащ мускаринов рецепторен антагонист - LAMA, антихолинергетик, ДДМА).

При по-тежките случаи се препоръчва тройна комбинация между трите класа контролиращи средства (ICS + LABA + LAMA), като при липса на достатъчен ефект може да се добави и theophylline*** или roflumilast**** (перорален инхибитор на фосфодиестераза-4, PD4).

Резултатите от четиригодишното проучване UPLIFT***** подкрепят комбинираната или тройна терапия с LAMA+LABA+/-ICS при ХОББ като показват намаляване с 14% на острите екзацербации, подобрение на ФЕО1 и понижаване на риска за обща, включително за сърдечносъдова смъртност (въпреки липсата на ефект върху годишния спад на ФЕО1).

Ако при пациент с ХОББ се наблюдават признаци на астма, препоръките са да се започне с ICS (за предпочитане) или с LTRA (алтернатива) за лечение на възпалението на дихателните пътища.

Към терапията може да се добави и един или два дългодействащи бронходилататори (LAMA или LABA, или двата) за осигуряване на продължителна бронходилатация, намаляване на симптомите и острите екзацербации.

Обратното, ако при болен от астма се подозира хроничен бронхит в резултат на тютюнопушене или ХОББ се предпочита започване на лечение с LAMA. Измерването на фракционирания издишан азотен оксид (нормално FeNO <25ppb) и на броя на еозинофилите в индуцирана храчка могат да покажат вторично еозинофилно възпаление и да помогнат да се прецени дали е оправдан опит с ICS или с LTRA при пациентите с ХОББ.

Спиране на тютюнопушенето

Преустановяването на пушенето е най-важната и единствена доказана модифицираща ХОББ интервенция, която понижава и общата смъртност. Въпреки това, има и пациенти, които дори след отказване от тютюнопушенето продължават прогресивно да губят белодробна функция, което води до инвалидизация.

Активното тютюнопушене влошава тежестта на астмата, води до по-бързо понижаване на белодробната функция и намалява краткосрочния терапевтичен отговор към ICS.

Механизмите на резистентност към ICS при астматиците-пушачи включват: промяна на преобладаващия възпалителен клетъчен фенотип (повишаване на неутрофилите или намаляване на еозинофилите), свръхекспресия на КС рецептор-бета и/или повишена активация на проинфламаторните транскрипционни фактори като нуклеарен фактор капа-бета (NF-kB) или редуциране на хистон деацетилазната активност.

Жените бивши пушачки може да имат по-бързо намаление на ФЕО1 в сравнение с тези, които никога не са пушили, за разлика от мъжете бивши пушачи, които парадоксално имат по-бавен спад на ФЕО1 в сравнение с никога непушилите мъже.

Пациентите с астма, ХОББ и ACOS трябва винаги да бъдат окуражавани да спрат пушенето, но въпреки че почти 75% от тях имат желание за това, <5% успяват без психологическа подкрепа и фармакологични средства (никотин заместваща терапия - cytisine).

Тясноспектърни и широкоспектърни медикаменти

Медикаментите, използвани за лечение на БА, ХОББ и ACOS, могат да бъдат разделени на тясноспектърни - специфични за лечение само на астма или само на ХОББ, и широкоспектърни - ефективни и подходящи за приложение и при двете заболявания - астма и ХОББ.

Примери за тясноспектърни медикаменти са левкториен рецепторните антагонисти (LTRA, ЛТРА) и моноклоналните антитела, като omalizumab, които се използват за лечение на БА, или инхибиторът на PD4 roflumilast, който се прилага при ХОББ.

Широкоспектърните медикаменти включват бронходилататори, кортикостероиди и theophylline, които са ефективни за лечение и на двете заболявания.

Широкоспектърни медикаменти (с ефект върху двете заболявания)

Бета2-агонистите и антихолинергиците са двата основни класа инхалаторни бронходилататори, като всеки един от тях съществува под формата на бързодействаща (краткодействаща) и дългодействаща форма.

Бронходилататорният отговор при астма и ХОББ се различава както количествено, така и спирометрично. При астматиците обикновено се наблюдава увеличаване само на ФЕО1 или и на ФЕО1 и ФВК, докато при ХОББ нараства изолирано ФВК или ФВК и ФЕО1.

На всички симптомни пациенти с астма и ХОББ трябва да бъде предписан инхалаторен бързодействащ бронходилататор, който да използват при нужда за облекчаване на острите симптоми. Редовната им употреба като поддържаща терапия не се препоръчва и е заменена с много по-ефикасните и удобни дългодействащи бронходилататори.

Дългодействащите бронходилататори са ефикасни за монотерапия при пациентите с ХОББ, докато при астматиците трябва винаги да бъдат комбинирани с противовъзпалителни медикаменти (ICS и антилевкотриени).

Има натрупани много доказателства за това, че ICS са ефективни срещу еозинофилното възпаление при астма, но много по-слабо повлияват неутрофилното възпаление при ХОББ.

Нещо повече, неутрофилната (нееозинофилна) астма се асоциира с повишена кортикостероидна резистентност, докато съпътстващото еозинофилно възпаление при ХОББ се свързва с по-добър отговор на КС терапия.

Понастоящем ICS са първа линия контролиращи медикаменти при всички стадии на персистираща астма, докато при ХОББ се препоръчват само при симптоматични пациенти с ФЕО1<50% от предвидения и/или чести екзацербации, въпреки оптималната терапия с дългодействащи инхалаторни бронходилататори.

Въпреки това, по-ранното включване на ICS (още когато се започва терапията с дългодействащи инхалаторни бронходилататори) може да бъде оправдано когато има признаци за астматична компонента в протичането на ХОББ. Продължителната монотерапия с ICS не се препоръчва при ХОББ, тъй като инхалаторните бронходилататори са с по-добър ефект и по-малко странични действия.

Кортикостероидите са най-мощните противовъзпалителни медикаменти за лечение на астма и ХОББ. Инхалаторните (ICS) остават крайъгълен камък в терапията на стабилното заболяване поради доказаната си ефективност и незначителни странични ефекти при използване в препоръчителни дози. Системните КС от своя страна са предпочитани при остри екзацербации основно поради бързото си начало на действие и доказан ефект.

Лечение на острите екзацербации на астма и ХОББ

Основната терапевтична цел на лечението на острите екзацербации на астма и ХОББ е бързото подобрение на бронхиалната обструкция и при необходимост корекция на настъпилите тежки хиперкапния или хипоксемия.

Това прави стартирането на бърза и агресивна терапия изключително важно. Главните класове медикаменти включват инхалаторни бързодействащи бронходилататори, системни КС и при ХОББ - антибиотици. Добавени към бронходилататорната терапия, системните КС подобряват симптомите и белодробната функция и намаляват болничния престой.

Въпреки че респираторните инфекции са най-честата причина за екзацербация на астма и ХОББ, понастоящем антибиотично лечение се препоръчва само при пациентите с остра бактериална екзацербация на ХОББ. Актуалните клинични указания не препоръчват антибиотиците (АБ) при екзацербация на астма, тъй като в повечето случай тя се предизвиква от вирусни, а не от бактериални инфекции. (ЕП)

* Global Initiative for Asthma http://ginasthma.org

National Institutes of Health www.nih.gov

National Asthma Education and Prevention Program, Expert Panel Report 3 www.amcp.org/WorkArea/DownloadAsset.aspx?id=7785

** The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease www.goldcopd.org

American College of Physicians www.acponline.org/clinical_information/guidelines

American College of Chest Physicians http://journal.publications.chestnet.org/ss/guidelines.aspx

American Thoracic Society www.thoracic.org

European Respiratory Society http://ersnet.org

*** Theophylline е индициран за лечение на симптомите на астма и ХОББ като понастоящем е трета линия контролиращ медикамент според GINA, NAEPP EPR-3 и GOLD. Асоциира се с намаляване на екзацербациите при ХОББ, но е по-малко ефикасен от ICS при пациентите с ХОББ с чести екзацербации.

Предполага се, че theophylline може да промени КС резистентност при пациентите с ХОББ. За болни с ACOS се смята, че може да има полза за пушачите, но се необходими допълнителни проучвания.

**** Roflumilast е към момента единственият перорален инхибитор нa PDE4 за лечение на ХОББ. В проучване е доказано, че намалява еозинофилите и неутрофилите в спутума съответно с 42 и 31%.

Roflumilast е одобрен в САЩ и Европа като допълнителна терапия при пациенти с ХОББ степен III или IV по GOLD и анамнеза за екзацербации и хроничен бронхит при възрастни над 40 години. Добавянето на roflumilast значимо намалява честотата на умерените до тежки екзацербации в сравнение с плацебо при пациентите на терапия с LABA и краткодействащи бронходилататори (краткодействащи бета2-агонисти - SABA или краткодействащи мускаринови антагонисти - SAMA) в две големи едногодишни проучвания.

***** UPLIFT - Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium

Използвани източници:

1. Louie S., Zeki A., Schivo M. et al. The asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome. Expert Rev Clin Pharmacol. 2013;6(2):197-219 www.medscape.com/viewarticle/780902

2. Nakawah M., Hawkin C., Barbandi F. Asthma, chronic obstructive pulmonary disease, and the overlap syndrome. J Am Board Fam Med. 2013;26(4):470-477 www.jabfm.org