Плазмафереза



01/02/2014

Д-р Жан Филипов, Д-р Борелли Златков, Проф. д-р Емил Паскалев, дм

Клиника по нефрология и трансплантация

УМБАЛ Александровска - София

Използването на плазмаобмен значително е увеличено в последните десетилетия, като на фона на сравнително ниския риск от процедурата, показанията за нея постоянно нарастват.

Плазмаферезата (ПФ) е от особено значение при алосенсибилизирани реципиенти и АВ0 несъвместима трансплантация, поради недостига на донори в световен мащаб. Сериозен проблем остава цената на това лечение, както и необходимостта от добре обучен екип - лекари и медицински сестри.

ПФ е времеотнемаща инвазивна процедура, която е с висока цена и изисква обучен персонал, но е със сравнително ниска честота на усложнения. При центрофужната ПФ се установява по-ниска честота на нежелани прояви.

Терминът плазмафереза (ПФ) произлиза от гръцката дума афереза - извличане, отсраняване. Това е лечебен инвазивен метод, при който се отстраняват патологични макромолекули от циркулацията на болния.

Като синоним на плазмафереза се използва още и терминът плазмаобмен (ПО). При плазмафереза от кръвта се отстраняват автоантитела, имунни комплекси, моноклонални протеини, фактори на комплемента, липопротеини и др.

Първата процедура, при която се отстранява кръв и се замества с чист разтвор, е проведена при опитни животни още през 1914 година в американската болница John Hopkins от Abel и сътр. (1). През 1960 година Shwab и Fahey (2) правят първата терапетична мануална ПФ за намаляване на плазмените нива на глобулините при болен с макроглобулинемия.

Посветените на ПФ проспективни контролирани проучвания са малко, поради което указанията за плазмаобмен са базирани, в много от случаите, на неконтролирани проучвания.

Техника на изпълнение

Плазмаферезата се провежда основно чрез:

- центрофужен метод

- с мембранни филтри и хемодиализна техника (по-често в нефрологичните звена)

Центрофужен метод. При него е налице сепаратор, който разделя плазмата от формените елементи чрез центрофугиране. Формените елементи се връщат в циркулацията на болния едновременно с центрофугирането или поетапно (интермитентно).

При този подход няма горна граница за размера на протеините, които се отделят по време на процедурата. Скоростта на кръвта по време на процедурата е ниска (90-150 ml/min), като основен проблем е намаляването на тромбоцитния брой, която може да стигне до 50%.

Мембранен метод. При този вид ПО се използва филтър, съдържащ кухи фибри, през които преминава кръвта. Фибрите са с висока пропускателна способност, съдържат пори с размер 0.2-0.5 mcm. Плазмата преминава през порите, докато формените елементи веднага се връщат в циркулацията на пациента.

Всички имуноглобулини се филтрират през мембраната; някои имунни комплекси и криоглобулини обаче може и да не се филтрират адекватно. Няма риск за тромбоцитопения, но е налице риск от хемолиза, особено при по-висока скорост (обичайно 90-200 ml/min) на кръвта в линиите.

Съдов достъп и антикоагулация

Съдовият достъп зависи от клиничната ситуация и вида на плазмаобмена. Периферен съдов достъп се използва по-рядко (кубитална вена) поради по-ниския дебит (50-90 ml/min). В такива случаи се използва центрофужна интермитентна плазмафереза. Това важи основно при пункция на единствена вена.

При нужда от продължителна ПФ (над седем дни) и прилагане на мембранен ПО, се използва централен венозен път. При болни, при които лечението трябва да продължи доживотно (LDL афереза), може да се конструира АV фистула.

Антикоагулантно лечение се добавя в почти всички случаи. При центрофужна ПФ обикновено се избира цитратна антикоагулация, която няма системна циркулация и е подходяща за пациенти с повишен риск за кървене.

При използване на хепарин се прилагат по-високи дози от тези при хемодиализа, поради загуба по време на процедурата. Дозата е 2000-5000 Е болусна апликация, след което 500-2000 Е/час. Антикоагулантното лечение се прилага преди филтъра при мембранна ПФ.

Заместителна терапия

И двата метода на плазмаобмен изискват заместване с голям обем колоидни разтвори. Една процедура редуцира нивото на макромолекулите с 60%, а пет плазмаобмена в рамките на 10 дни - до 90% (3).

Заместването е с около 50 ml/kg телесна маса, като най-често се използва Хуман Албумин 5%.

Хуман Албумин се прилага се във всички случаи, с изключение на тромботичните микроангиопатии.

Желатиновите плазмазаместители може също да се използват, но са с по-кратък полуживот.

Електролитни разтвори не се използват, поради невъзможността да поддържат онкотичното налягане.

При тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТП) заместването става само с прясно замразена плазма (ПЗП). ПЗП се прелива още при спадане на фибриногена под 1.25 g/l, висок риск от кървене (48 часа след операция или биопсия, белодробен кръвоизлив), покачване на протромбиновото време с 3 секунди над нормата.

Специални и селективни видове плазмаобмен

Тук се причисляват двойна филтрационна плазмафереза, криофереза и имуносорбция.

При двойната филтрационна ПФ (наричана още каскадна ПФ) на първи етап, чрез мембранна филтрация, се отделят формените елементи от плазмата. След това на втори етап се използва мембрана с размери 0.1-0.3 mcм за филтриране на плазмените белтъци според размера. По този начин по-голямата част от албумина и белтъците с по-ниско молекулно тегло се връща обратно в пациента, без да има нужда от заместване.

Криоферезата е на сходен принцип, като плазмата се излага за определен период от време на температура от 4 градуса с цел преципитиране на криоглобулините. И двете техники са с ограничено приложение.

Селективните имуноабсорбционни техники са с нарастващо значение. При протеин А имуноабсорбцията, след отделянето от формените елементи, плазмата преминава през колонки с протеин А.

Протеин А селективно се свързва с Fc домените на имуноглобулините, като по този начин селективно се пречиства плазмата, която се връща в пациента. Така не се губят албумин, фактори на кръвосъсирване, фактори на системата на комплемента. Освен това колонките с протеин А може да се пречистват и използват отново - до 30 пъти, но ефективността им намалява с броя на процедурите.

Този тип плазмаобмен се използва при болести, при които автоантитела играят основна патогенетична роля - болест на Goodpasture, системен лупус еритематодес (СЛЕ), очистване на анти АВ0 антитела и анти HLA антитела при пациенти с бъбречна трансплантация.

Принципи на ефекта при плазмаобмен

При плазмаобмен от циркулацията се извличат макромолекули - антитела, имунни комплекси, ендотоксини, липопротеини и др. По този начин се извличат патогенетичните фактори, свързани със съответното заболяване.

Ефективността на ПО се определя от:

- Скорост на образуване на патологичните молекули

- Ефективност на очистването им с ПФ

- Увреждането на таргентните органи

Ето защо ПФ рядко се използва самостоятелно. При автоимунните заболявания, освен максимално бързо и ефективно очистване чрез плазмафереза, се прилага имуносупресивно лечение за потискане на основния процес. При тях е е налице и вторично покачване на синтеза на автоантитела след ПО, което е още една причина за използването на имуносупресори при ПФ.

При ПО се извличат още цитокини (без сигурна полза за болните) и се намалява осмолалитетът на плазмата, което подобрява кръвотока в областта на малките съдове (4).

Усложнения при плазмафереза

Процедурата се толерира добре и е сравнително безопасна - смъртни случаи са документирани при по-малко от 0.1% от проведените процедури (5). Честотата на усложнения е значително по-ниска при използване албуминови разтвори за заместване в сравнение с ПЗП (1.4 срещу 20%). Най-рисковите болни за развитие на усложнения са тези с нестабилни витални показатели, хипотония, активно кървене, тежка бронхообструкция, анемия (6).

Според регистъра на Шведското дрежуство по афереза, в който са проследени над 14000 процедури за периода 1996-1999, при 4.2% от случаите е установено усложнение. Не са отчетени смъртни случаи, а при 1% процедурите са прекъснати поради нежелана реакция.

Най-честите усложнения са парестезии (0.52%), хипотония (0.5%), уртикария (0.34%), втрисане, гадене. Усложненията са били най-чести при пациенти със синдром на Goodpasture (12.5%), тромботична тромбоцитопенична пурпура (10.5%) и синдром на Guillain-Barre (11.0%) (7).

Използването на цитратна антикоагулация е свързано с по-висок риск за развите на хипокалциемия, поради свързването на цитратният антикоагулант със свободния калций в серума.

Хипокалциемията е едно от най-честите усложнения, проявява се с парестезии около устата и в крайниците. В тези случаи може да се прилага профилактично калциев глюконат интравенозно или перорално (8).

Показания в нефрологията

Трудно е да се обобщят данните за ефективността на ПФ, защото рандомизираните и контролирани проучвания са сравнително малко и са проведени с различна доза и честота на плазмаобмен (ПО), както и с различна имуносупресивна терапия.

През 2007 година Американското дружество по афереза (АДА) обобщи наличните данни (9, 10).

Бъбречна трансплантация

Антитяло медиирана реакция на отхвърляне

Редица проучвания от 80-те години на 20-и век показват, че комбинирането на ПФ с циклофосфамид води до намаляване на циркулиращите антитела при антитяло-медиирана реакция на отхвърляне. По-нови изпитвания отхвърлят това предположение (12, 13).

В по-късни проучвания, комбинирането на ПФ с интравенозен имуноглобулин или с антитимоцитен глобулин води до обратимост на хуморалната реакция на отхвърляне в 55 до 100% от случаите (15). Няма убедителни данни за положителен ефект на ПФ при хронична реакция на отхвърляне.

Анти-HLA антитела

При пациенти, сенсибилизирани към HLA антигени, се провежда лечение с ПФ или имуносорбция преди и след БТ, с цел намаляване на нивата на антителата. Обикновено се цели негативизиране на cross-match реакцията непосредствено преди операцията.

При някои болни терапията продължава няколко месеца преди БТ и се комбинира със стероиди и циклофосфамид. В проучване с високосенсибилизирани болни, лечението с ПФ/имуносорбция, в комбинация с циклофосфамид и преднизолон, е довело до преживяемост на графта съответно на първата и четвъртата година - 77 и 64% при живи донори и 70 и 57% при трупни донори.

Трансплантация при несъвместимост по АВ0 показатели

Все по-широко става приложението на ПО при елиминирането на естествените анти-А и анти-В антитела от реципиента преди АВ0 несъвместима трансплантация от живи родствени донори.

Има различни протоколи, като най -често се провеждат няколко процедури в рамките на 4-6 дни преди БТ, придружени от стандартната имуносупресия, включително ритуксимаб и интравенозен имуноглобулин.

Провеждат се още 1-2 сесии след операцията или при прояви на остро отхвърляне (16). Публикувани са данни за преживяемост на графта до 85% на първа година след БТ, но трябва да се отбележи, че честотата на острите реакции на отхвърляне е по-висока спрямо АВ0 съвместимите трансплантации.

В последно време се използват имуноадсорбционни техники, при които се използват синтетични А- и В-олигозахаридни епитопи, при които специфично се отстраняват анти-А и анти-В антитела.

Рецидив на ОСГСХ

Плазма обмен, двойна филтрационна плазмафереза и протеин А имуноадсорбция са интервенционалните методи, използвани за лечение на рецидивираща огнищно-сегментна гломерулна склероза и хиалиноза (ОСГСХ) след БТ.

Повишената пропускливост на гломерулните капиляри при рецидивираща ОСГСХ се дължи на все още непълно уточнения пермеабилитетен серумен фактор. Проучванията на терапията с ПФ при рецидивираща ОСГСХ не са проведени с контролни групи и са с малък брой болни.

При едно от тях е отчетено 82% намаляване на протеинурията (8 болни) след провеждане на имуносорбция, но ефектът е нетраен и почти при всички пациенти отзвучава в рамите на два месеца (16).

Други автори съобщават за постигната ремисия при 50% от болните, както и значимо намаляване на загубата на графта в сравнение с предишни проучвания (17). По-интензивната терапия води до по-трайни ремисии. И трите аферезни метода се използват профилатично след БТ при пациенти с висок риск от рецидив на ОСГСХ.

Използвани източници:

1. Abel J., Rowntree L., Turner B. Plasma removal with return of corpuscles (plasmaphaeresis). Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol. V. No. 6, July, 1914. Transfus Sci.1990;11:166-177

2. Schwab P., Fahey J. Treatment of Waldenstrom’s macroglobulinemia by plasmapheresis. N Engl J Med. 1960;263:574-579

3. Derksen R., Schuurman H., Meyling F. et al. The efficacy of plasma exchange in the removal of plasma components. J Lab Clin Med. 1984;104:346-354

4. Levy J., Pusey C. Plasma exchange. Comprehensive clinical nephrology, Forth edition, 2012:2394-2410

5. Mokrzycki M., Kaplan A. Therapeutic plasma exchange: complications and management. Am J Kidney Dis. 1994;23:817-827

6. Lu Q. et al. Standardized protocol to identify high-risk patients undergoing therapeutic apheresis procedures. J Clin Apher. 2008;23:111-115

7. Norda R., Stegmayr B. Apheresis registry in Sweden: scope, techniques and indications for treatment. A report from the Swedish Apheresis Study Group. Transfus Apher Sci. 2001;24:49-55

8. Kankirakawana S. et al. Continuous infusion of calcium gluconate in 5% albumin is safe and prevents most hypocalcemic reactions during therapeutic plasma exchange. J Clin Apher. 2007;22:265-269

9. Szczepiorkowski Z., Bandarenko N., Kim H. et al. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice-evidence based approach from the Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis. J Clin Apher. 2007;22:106-175

10. Shaz B., Linenberger M., Bandarenko N. et al. Category IV indications for therapeutic apheresis - ASFA fourth special issue. J Clin Apher. 2007;22:176-180

11. Madore F. Plasmapheresis. Technical aspects and indications. Crit Care Clin. 2002;18:375-392

12. Montgomery R. et al. ABO Incompatible renal transplantation: a paradigm ready for broad implementation. Transplantation. 2009;87:1246-1255

13. Gloor J., Stegall M. ABO-incompatible kidney transplantation with and without splenectomy. Transplantation. 2006;82:720

14. Erkan D. Therapeutic and prognostic considerations in catastrophic antiphospholipid syndrome. Autoimmunity Rev. 2006;6:98-103

15. Szczepiorkowski Z., Bandarenko N., Kim H. et al. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice - evidence based approach from the Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis. J Clin Apher. 2007;22:106-175

16. Winters J., Gloor J., Pineda A. et al. Plasma exchange conditioning for ABO-incompatible renal transplantation. J Clin Apher. 2004;19:79-85

17. Dantal J., Bigot E., Bogers W. et al. Effect of plasma protein adsorption on protein excretion in kidney-transplant recipients with recurrent nephrotic syndrome. N Engl J Med. 1994;330:7-14