Медикамент-излъчващи стентове, видове и необходимост от използване в клиничната практика



01/02/2014

Доц. д-р Николай Димитров, д.н.

Университетска болница "Света Екатерина" - София

С въвеждането на медикамент-излъчващи стентове (DES - drug eluting stents) от първа генерация се демонстрира възможността за локално доставяне на определен медикамент за превенция на рестеноза. Следващата генерация DES развива допълнително тази технология (подобрение на дългосрочната безопасност и ефикасност). За окончателната оценка на безопасността и ефикасността на втората генерация DES е необходимо по-дългосрочно проследяване, въпреки положителните резултати от получените до момента данни

Въведение

Втвърдяването и дегенeрацията на артериалната стена с течение на времето е известно като артериосклероза. То включва три състояния: атеросклероза, артериолосклероза и болест на Monckeberg*. Атеросклерозата е най-често срещаната патологична лезия на коронарните съдове.

Артериална хипертония, захарен диабет, тютюнопушене и генетична предиспозиция са основните рискови фактори за развитие на атеросклерозата. Липохиалинозата, в следствие на дьлготрайна хипертония, е чест патофизиологичен механизъм. Изброените фактори имат мултиплициращ, а не адитивен ефект.

При интервенционалното лечение на интракоронарните стенози (в кратък исторически аспект) са използвани следните техники и приоми:

- След кратък период на диагностика на сърдечносъдовото дърво, кардиолозите са преминали на балонна дилатация (разширяване на стеснения коронарен съд с балон)

- Поради недостатъчния дьлгосрочен ефект от балонната дилатация, се създават интракоронарни стентове - стоманени мрежи, подходящи за имплантиране в коронарните съдове

- Проведените в края на миналия век проучвания доказват, че металните стентове имат значително по-дълъг светъл период, директно свързан с по-ниския процент на рестеноза (18-27%)

- Амбицията на учените в област-та довежда през 2001 година и до откриване на медикамент-излъчващи стентове (DES), което кореспондира с изолирането от почвата на Великденския остров (наричан още Рапа Нуи) на актиномицети, от които фармацевтичната индустрия произвежда rapamycin. Това е антибиотик със специфично имуноспресивно и антипролиферативно действие, използван в онкологията и транплантологията. Опитите да се покрие страта на стента с този медикамент показват удивително по-ниска рестеноза в сравнение с "голите" стентове - металните (BMS - bare metal stent).

В исторически план, като първа генерация DES са въведени Cypher и Taxus стентове. При направените сравнителни проучвания спрямо BMS се доказва значително намаление на нежеланите сърдечносъдови събития (МАСЕ). Революционно е доказателството за минимално намаление на дисталния лумен след имплантация на DES в сравнение с BMS.

Класификация на DES

Като първа генерация DES стентове дефинираме sirolimus (SES) медикамент покрити стентове (Cypher) и paclitaxel (PES) медикамент покрити стентове (Taxus), създадени в САЩ през 2003 и 2004 година.

Натрупващиге се все повече клинични данни показаха, че имплантацията на първо поколение DES може да предизвика коронарно вазомоторна дисфункция в нестентираните (референтни) сегменти до 12 месеца след имплантацията (1). Механизмът на това явление все още не е напълно изяснен.

Патологични изследвания показват, че след имплантиране на първо поколение DES се наблюдава забавено артериално разширение и повторна ендотелизация на съда (2). Като се има предвид по-голямата употреба на DES в световен мащаб, задълбочено разбиране на ранната и дългосрочната безопасност на тези устройства е от първостепенно значение (3, 4).

Сравнителни проучвания между двата вида стентове (DES и BMS) доказват сравнително еднакъв процент на големи усложнения, коронарна тромбоза, рестеноза и късна загуба на дистален лумен (LLL - late lumen loss).

Сравнение между DES първа генерация

Три клинични проучвания сравняват ефикасността на SES спрямо тази на PES: REALITY, SORT-OUT и SYNTAX**. Те обхващат около 4000 участника, като доказват приблизително еднакъв процент на усложнения при използването и на двата вида, по отношение на големи сърдечносъдови усложнения - остър миокарден инфаркт (ОМИ), късна коронарна тромбоза и LLL.

Като недостатъци на пьрва генерация DES се изтъкват:

- Приблизително еднаква честота на рестеноза спрямо BMS

- Висок процент късна тромбоза

- Висок процент на ОМИ след интервенцията

Впоследствие, индустрията се насочва кьм оптимизиране на дизайна на стентовете. Основните компоненти в дизайна на DES, върху които може да се работи за постигане на оптимизация, са три: полимер, антипролиферативен медикамент и платформа.

Какво не достига на първата генерация DES?

Платформата на първа генерация е метална решетка, с голяма дебелина на страта, което уврежа съдовия ендотел, продуцира голяма травма на съда и това води до възпаление, с последстващ рестенотичен ефект, равен по честота на този при BMS.

Втора генерация DES, като zotarolimus (ZES) отделящи (Endeavor) и everolimus (EES) излъчващите стентове (Xience V), са известни в САЩ и Европа. През 2008 година данните вече показват превъзходството на Xience V стента, в сравнение с Taxus стента по отношение на превенция на рестеноза, без значителни нежелани събития. Въпреки това броят на изследваните пациенти и продължителността на проследяване са все още твърде ограничени, за да се даде възможност за окончателни заключения.

При новата вторa генерация DES е променен основно полимерът и е модифицирана фармакокинетиката, вследствие на което се намалява значително възпалителният отговор на ендотела на коронарните съдове, подобрява се съдовата ендотелизация и процесът на заздравяване на съдовата травма се скъсява (5).

Zotarolimus излъчващи стентове (ZES)

В подкрепа на предимствата на втора генерация ZES са резултатите от многоцентрови проучвания, като основно е ЕNDEAVOR III**, където се сравняват ZES и SES. Изпитването доказва предимството на Endeavor по отношение на смъртност, но по отношение на МИ предимството е на SES. Стентовата тромбоза е съизмерима в двете изледвани групи пациенти.

SORT III** сьщо сравнява ZES спрямо SES при 1 162 пациенти със стабилна или нестабилна стенокардия (САП; НАП). При проследяване от 18 месеца се наблюдава значителна редукци на смъртността в двете изследвани групи.

Everolimus излъчващи стентове (EES)

Изследването SORT OUT IV** обхваща 2 774 пациенти със САП, при които са имплантирани EES или SES. Проследяването е 18 месеца като първичната комбинирана крайна цел включва сърдечна смърт, МИ, дефинирана стент тромбоза и реваскуларизация на таргетната лезия (TLR).

При междинен анализ на девети месец и в края на проучването се установява, че EES изпълнява non-inferiority критериите (изпитваният продукт е поне толкова добър, колкото контролния) спрямо първа генерация SES.

Проучванията от групата SPIRIT** сравняват EES с PES. В последното (и най-голямо) от тях - SPIRIT IV участват 3 687 души със САП, проследени за сърдечна смърт, МИ на таргетния съд, индуцирана исхемия на третирания съд. През първата година има значително намаление на проследените фактори в групата, третирана с EES.

Promus element everolimus излъчващ стент (PE-EES)

Promus element стентът съдържа същата съставка на антипролиферативно действие както и стандартния Xience V. Монтиран е обаче върху платинена платформа, докато при втория е използвана хром-кобалтова платформа.

Проучването PLATINUM** включва 1 530 души с исхемична болест на сърцето, от които 24% с НАП. Сравнени са EES спрямо PE-EES. Първичната крайна цел включва смърт, повторен МИ на дилатирания съд и повторна исхемия. Установено е, че PE-EES изпълнява non-inferiority критериите спрямо EES.

Resolute zotarolimus излъчващ стент (R-ZES)

Resolute DES стент е базиран на полимерна основа с хидрофилизиран zotarolimus, вграден в хидрофобна C10 клетка и покрит с хидрофилен C19. Стентовата платформа е Driver стент върху хром-кобалтова основа.

Resolute All Comers е проучването, което сравнява R-ZES с EES при 2 292 участници, половината от които са с остър коронарен синдром. Честотата на TLR е приблизително еднаква в двете групи и отново са изпълнени критериите за non-inferiority. Вероятността за настъпване на тромбоза в стента също не се различава при двата вида.

* Склероза на Monckeberg (Monckeberg sclerosis - MS) - натрупване на калциеви отлагания в туника медиа на артериите, описано през 1903 година. Според някои автори, калцификацията при това заболяване може да засегне не само медиата, но и вътрешната еластична мембрана (internal elastic lamina - IEL) на интимата (Micheletti R. et al. Monckeberg sclerosis revisited: a clarification of the histologic definition of Monckeberg sclerosis. Arch Pathol Lab Med. 2008,132:43-47).

* Акроними на клинични проучвания:

SORT-OUT - Randomized Clinical Comparison of the Endeavor and the Cypher Coronary Stents in Non-selected Angina Pectoris Patients

SYNTAX - Synergy between PCI with Taxus and Cardiac Surgery

ENDEAVOR - A Randomized, Controlled Trial of the Medtronic Endeavor Drug [ABT-578] Eluting Coronary Stent System Versus the Taxus Paclitaxel-Eluting Coronary Stent System in De Novo Native Coronary Artery Lesions

SORT OUT IV - Randomized Clinical Comparison of the Endeavor and the Cypher Coronary Stents in Non-selected Angina Pectoris Patient

SPIRIT - Clinical Evaluation of the XIENCE V(r) Everolimus Eluting Coronary Stent System

PLATINUM - A Prospective, Randomized Investigation of a Novel Platinum Chromium Everolimus-Eluting Coronary Stent

Използвани източници:

1. Sousa J., Costa M., Abizaid A. et al. Lack of neointimal proliferation after implantation of sirolimus-coated stents in human coronary arteries: a quantitative coronary angiography and three-dimensional intravascular ultrasound study. Circulation. 2001;103:192-195

2. Joner M., Finn A., Farb A. et al. Pathology of drug-eluting stents in humans: delayed healing and late thrombotic risk. J Am Coll Cardiol. 2006;48:193-202

3. Armstrong E., Feldman D., Wang T. et al. Clinical presentation, management, and outcomes of angiographically documented early, late, and very late stent thrombosis. J Am Coll Cardiol Intv. 2012;5:131-140

4. Ong A., McFadden E., Regar E. et al. Late angiographic stent thrombosis (LAST) events with drug-eluting stents. J Am Coll Cardiol. 2005;45:2088-2092

5. Dangas G., Caixeta A., Mehran R. et al. Frequency and predictors of stent thrombosis after percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction. Circulation. 2011;123:1745-1756