Актуални препоръки за диагностика и лечение на ринита



01/02/2014

Преглед на актуалните препоръки за диагностика и лечение на алергичния и неалергичен ринит бяха публикувани в списание Southern Medical Journal (1). Ринитът* може да бъде разделен на три основни вида (подтипа): алергичен (АР), неалергичен (НАР) и смесен (СР), като възрастните страдат най-често от НАР, а децата и младите хора - от АР.

В клиничната практика се наблюдава често припокриване между различните видове ринит и понякога диференциалната диагноза е много трудна (както по отношение на ринита, така и с острия и хроничен риносинуит). Поставянето на правилната диагноза (разпознаването на етиологията на ринита) е от изключително значение за определяне на терапевтичния подход и прогнозата.

Алергичен ринит

Разработени са множество препоръки за диагностика и лечение на АР. В редица проучвания (проспективни и крос-секционни) е наблюдавано прогресиране на атопичния дерматит при децата в алергичен ринит, а по-късно през живота - на алергичния ринит в астма (при 15 до 38% от случаите с АР) - триада, известна като „атопичен марш” (2, 3, 4). За предотвратяването на това прогресиране е от голямо значение ранното провеждане на алергологично тестуване и започване на имунотерапия.

Клиничната картина на АР включва кихане, водниста ринорея, назална конгестия, сърбеж в очите и носа, главоболие или нарушение в обонянието. Симптомите се дължат на контакт със сезонни (наличие на симптоми през поленовия сезон при полиноза) или целогодишни (микрокърлежите Dermatophagoides pteronyssinus и Dermatophagoides farinae в домашния прах, плесени, домашни животни) алергени.

Класификацията на АР е базирана на продължителността и/или на тежестта на симптомите. В зависимост от това, той се разделя на:

- интермитентен (сезонен, епизодичен) - продължителност на симптомите под четири дни седмично или по-малко от четири седмици

- персистиращ (или целогодишен) - наличие на симптоми за най-малко четири дни седмично или в продължение на най-малко четири седмици

- лек - нито един от посочените по-долу симптоми

- умерен-тежък - наличие на най-малко един от посочените четири групи симптоми като: нарушения на съня, ограничения в обичайните всекидневни активности в свободното време, включително спортуване, ограничения във всекидневните активности на работното място или в училище, обезпокоителни симптоми.

Патофизиологията на АР определя актуалните терапевтични препоръки. Най-често АР се дължи на тип I, имуноглобулин Е (IgE)-медиирана реакция на свръхчувствителност; хроничният АР се свързва с тип IV реакция.

При реакциите от тип I, инхалаторните алергени прилепват към мукуса, секретиран от назалната лигавица, и стимулират намиращите се в субепителните слоеве мастоцити, които произвеждат специфичен за алергена IgE (сенсибилизация към алергена).

При повторен контакт с алергена, активираните мастни клетки отделят множество цитокини, левкотриени и хистамин, водещи до появата в ранната фаза на локален оток и назална обструкция, сърбеж и ринорея. Мастоцитните медиатори привличат и еозинофилите, които са клетките на късната фаза на възпалителния отговор.

При хроничния АР, активираните Th2 лимфоцити са в изобилие във възпалената назална мукоза и са отговорни за локалната и системна продукция на IgE и мастоцитната пролиферация. Прекъсването на тези възпалителни отговори остава основен елемент в лечението на АР.

Диагностичен подход

- Анамнеза - алергии (оплаквания и сезонност), фамилна анамнеза (атопия в семейството), минали заболявания (рецидивиращ отит на средното ухо, инфекции на горните дихателни пътища - ГДП, астма, уртикария, алергия към белтъка на кравето мляко), прием на медикаменти (бета-блокери, транквилизатори)

- Физикален преглед

- Търсене на етиологичния причинител - сезонни (полени) или целогодишни (микрокърлежи в домашния прах, плесени, домашни животни) алергени

Съществуват две групи алергологични тестове - in vivo и in vitrо. In vivo тестуването включва кожно-алергичните проби (КАП) и провокационните тестове. Смята се, че КАП са златен стандарт в диагностицирането на сенсибилизация поради своята достъпност и безопасност.

Изборът на метод (тест с убождане или интрадермален) зависи от местните стандарти, наличните алергенни екстракти и възможността за реагиране при усложнения (анафилаксия).

Провокационните проби - интраназални, конюнктивални и орални се използват по-рядко поради дискомфорта, който предизвикват и възможността за нежелани реакции.

Чрез in vitro тестовете се определят нивата на общите (слаба клинична корелация) и специфични IgE в кръвта (важни за диагностициране на инхалаторната алергия). Те са по-специфични от КАП, не се влияят от приема на медикаменти и са напълно безопасни за пациента, но са по-малко чувствителни и по-скъпи от кожното тестуване.

Освен това се прилагат:

- Параклинични изследвания - цитология на назален секрет (наличие на еозинофили и гоблетови клетки при алергия и неутрофили и бактерии при инфекция)

- Образна диагностика - не се налага при АР

- Други - тестове за базофилна дегранулация, цитотоксичен тест

Терапевтични подходи

Трите основни стратегии за лечение на АР включват (1, 5):

- Избягване на контакт с алергена - при полиноза ограничаване на дейностите на открито през активния поленов сезон, борба с микрокърлежите в домашния прах, плесените, алергените от домашни животни

- Фармакотерапия - налага се при почти всички пациенти, като повечето се повлияват добре от медикаментозното лечение

Пероралните антихистамини и интраназалните кортикостероиди са основата на лекарствената терапия при АР (предлагаме ви по-надолу в статията кратък преглед на последните ревизирани през 2010 година указания на международната група от експерти по алергичен ринит и неговото отражение върху астмата - ARIA** www.whiar.org/docs/ARIAReport_2010.pdf)(6). Изборът им (Н1-антихистаминов препарат от втора генерация, интраназален кортикостероид или комбинация), зависи от тежестта и продължителността на симптоматиката.

Неседиращи перорални антихистамини - АХ (cetirizine, levocetirizine, loratadine, desloratadine, fexofenadine, bilastine) са медикаменти на избор при леки и умерени интермитентни или леки персистиращи форми на АР, поради своята отлична ефективност и добър профил на безопасност. Повечето от тях, използвани в терапевтични дози, не предизвикват седация. Други странични ефекти, (като антихолинергични симптоми) обикновено не се наблюдават.

Всички АХ от тази група (втора генерация Н1 рецепторни антагонисти) са ефективни за контролиране на симптомите на АР (кихане, ринорея, сърбеж), но не повлияват значимо назалната конгестия. Поради това, някои от тях са налични в комбинация с деконгестанти.

Топикалните АХ (аzelastine, оlopatadine intranasal), под формата на назални спрейове, намаляват кихането, сърбежа и ринореята, като ефективно повлияват и конгестията.

Интраназалните (глюко)кортикостероиди (КС) (fluticasone furoate, mometasone, beclomethasone, budesonide, fluticasone propionate, ciclesonide, triamcinolone) са първо средство на избор при умерени и тежки форми на АР или при болни, които не се повлияват от редовното приложение на антихистамини. Те са особено ефективни за намаляване на възпалителния отговор като постигат добър контрол на основните симптоми на АР - кихане, сърбеж, ринорея, конгестия, но не повлияват значимо очните симптоми.

Имат добър профил на безопасност и не се асоциират със значителни системни ефекти. Локалните странични ефекти са редки и се ограничават до слаб епистаксис, рядко - до перфорация на септума. Назалните КС имат ефект и при вазомоторния ринит и за контрол на назалната полипоза.

Комбинацията между топикален АХ (azelastine hydrochloride) и интраназален КС (fluticasone propionate) е ефективна за лечение на АР и НАР като води до по-добър и бърз контрол на всички симптоми в сравнение с монотерапията с всеки от медикаментите поотделно (7).

Левкотриен рецепторните антагонисти (montelukast) са алтернатива на пероралните АХ за лечение на АР. Монотерапията с тях показва същата ефективност за редуциране на симптомите на АР, както loratadine, но е с по-слаб ефект в сравнение с интраназалните КС.

Интраназалните кромолини (сromolyn sodium) проявяват антиалергичния си ефект като стабилизират мастоцитната мембрана, нямат директен противовъзпалителен или антихистаминов ефект.

Подходящи са за профилактика (могат да се използват преди експозицията на установен алерген). Ефектът им е слаб, но имат добър профил на безопасност и са показани за лечение на АР при деца и бременни.

Интраназалните деконгестанти (pseudoephedrine) предизвикват вазоконстрикция чрез директно активиране на алфа-адренергичните рецептори в лигавицата на дихателните пътища. Използват се за много кратък период от време (най-много пет дни, за предпочитане и по-кратко) - самостоятелно или в комбинация с АХ (и експекторанти), за повлияване на тежка назална обструкция. Тяхното приложение не се препоръчва при деца в предучилищна възраст поради риска за сериозни нежелани странични ефекти.

Интраназални антихолинергични средства (ipratropium) се използват за повлияване на ринореята при алергичен или вазомоторен ринит. Нямат значителен ефект върху другите симптоми.

Назалните душове и противоалергичните назални прахове спомагат съответно за механичното очистване на назалната кухина от алергена или пречат на контакта между алергена от околната среда и лигавицата на носа.

Алерген-специфичната имунотерапия е показана при пациенти, чийто симптоми не са добре медикаментозно контролирани, влошават значително качеството на живот, и са с доказана сенсибилизация и без контраиндикации.

Алтернативна и комплементарна медицина. При пациенти с АР не се препоръчва приложението на хомеопатия, акупунктура или фитотерапия. Лекарите не трябва да назначават подобна терапия, както и не трябва да съветват пациентите с АР да я използват.

Неалергичен ринит - видове

Инфекциозният ринит (ИР) се причинява обикновено от инфекция на горните дихателни пътища, най-често с вирусна етиология - риновируси, коронавируси, аденовируси, парагрипен вирус, респираторен синцитиален вирус, ентеровируси или метапневмовирус. Терапията е симптоматична.

Вирусните инфекции са самолимитиращи се и преминават за 7-10 дни. Клиничната картина на ИР обикновено включва наличие на бистър до мукопурулентен носен секрет (за разлика от воднистата ринорея при АР), придружен от напрежение и болка в областта на лицето, нарушено обоняние и задно носно стичане с кашлица.

Персистиращите болка и оток на лицето, пурулентният секрет и фебрилитет предполагат усложняване с вторична бактериална инфекция.

Вазомоторният ринит (ВР) е резултат от нарушена регулация на парасимпатиковата и симпатиковата нервна системи, с превалиране на парасимпатикуса, което води до вазодилатация и оток на назалните съдове.

Симптомите са ринорея, кихане и конгестия, а факторите, които водят до изострянето им - студен въздух, силни миризми, стрес или инхалаторни иританти. ВР се асоциира с повишена честота на тревожност и депресии при жените.

Професионалният ринит (ПР) предизвиква симптоми при пациентите само когато са в работната среда. Те се дължат обикновено на контакт с инхалаторни иританти като метални соли, животински пърхот, латекс, дървесен прах, химикали. Често ПР се придружава от професионална бронхиална астма.

Диагнозата се базира на анамнезата и на резултатите от КАП и назалните провокационни проби. Лечението се състои в избягване на контакт с етиологичния фактор, а в честите случаи когато това е невъзможно се прилагат интраназални КС или перорални АХ от второ поколение.

Важно е да се обърне внимание и на хобито и на заниманията на болните. Спортът - например плуване или бягане, също може да доведе до ринитна симптоматика. Изследване на Gelardi и сътр. върху английски плувци показва, че симптомите на назална обструкция при плувците с АР или НАР се подобряват при използването на щипка за нос за намаляване на директното дразнене от хлорираната вода.

Хормоналният ринит (ХР) се свързва често с различни хормонални промени в организма, които настъпват по време на пубертет, менструация, менопауза, бременност, употреба на екзогенен естроген, хипотиреоидизъм.

Естрогените, например, влияят върху автономната нервна система по няколко механизма - чрез повишаване на централната парасимпатикова активност, на ацетилхолина и активността на ацетилхолин трансферазата, чрез повишаване на нивата на хиалуронова киселина в назалната мукоза.

ХР при бременност обикновено се проявява през втория месец, продължава през цялата бременност и отшумява след раждането. При хипотиреоидизъм отокът на лигавицата се предизвиква от отделения тиреотропен хормон. Основните симптоми при ХР са назалната конгестия и ринореята. Поведението включва симптоматична терапия и лечение на подлежащото заболяване.

Лекарствено-индуциран ринит. Редица медикаменти могат да предизвикат ринитни симптоми: ACE-инхибитори, бета-блокери, нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), инхибитори на фосфодиестераза тип 5, инхалиране на кокаин, екзогенни естрогени, орални контрацептиви, reserpine, guanethidine, phentolamine, methyldopa, chlorpromazine, gabapentin, penicillamine.

Медикаментозният ринит се свързва със свръхупотребата (повече от 5-10 дни) на назални деконгестанти, което води до постепенно намаляване на чувствителността на алфа-рецепторите в назалната лигавица към ендогенни и екзогенни стимули. Пациентите се оплакват от силно изразени назална конгестия и ринорея, поради загубата на адренергичен тонус, а не толкова на първичния етиологичен причинител.

Нормалната функция на назалната лигавица трябва да се възстанови в рамките на 7-21 дни след спиране на симпатомиметиците като за облекчаване на симптомите може да се използват назални КС.

Хранително-индуцираният ринит (gustatory rhinitis) се проявява след хранене, особено след прием на гореща и пикантна храна. Основният симптом е профузната водниста ринорея в резултат на назалната вазодилатация, която е медиирана от n.vagus и се появява няколко часа след приема на храна. По-рядко симптомите са свързани с наличието на специфични консерванти или оцветители в храната.

Неалергичният ринит с еозинофилен синдром (nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome - NARES) обхваща около 20% от всички случаи на диагностициран ринит. Основните симптоми са: назална конгестия, ринорея, кихане, сърбеж в носа и хипосмия. Според някои автори, NARES може да е прекурсор на триадната астма (неатопична астма, назална полипоза и непоносимост към НСПВС).

Смята се, че патогенетичният механизъм е нарушеният простагландинов метаболизъм. NARES се характеризира с увеличен брой еозинофили в назалния секрет - 10-20% от всички клетки (еозинофилите са повишени при около 20% от хората, без това задължително да е свързано с ринитна симптоматика).

Други форми на ринит. Редица системни заболявания могат да се изявяват с ринитна симптоматика. Синдромът на Churg-Strauss, болестта на Graves, системният лупус и грануломатозата на Wegener се асоциират с НАР.

Ринитните симптоми могат да бъдат предизвикани и от нарушаване на въздушния поток от полипи, изкривена носна преграда или фрактура на костите при травма.

Ринитът може да е причинен и от механична обструкция или нарушен метаболизъм на носната кухина в резултат на неопластичен процес, най-често лимфом.

Терапевтични подходи при НАР

Aнтихолинергичното средство ipratropium bromide, под формата на назален спрей, повлиява отлично ринореята, като според клинични проучвания намалява продължителността и тежестта й съответно с 33 и 29% в сравнение с плацебо.

При допълнителни симптоми на сърбеж, кихане или конгестия трябва да се комбинира с други медикаменти. При по-малко от 10% от пациентите може да доведе до главоболие, епистаксис, фарингит, сухота/дразнене на носа или гадене.

Ipratropium съществува като назален спрей от 0.03 и 0.06%. Концентрацията от 0.03% е предназначена за лечение на ринит, а 0.06% - за повлияване на ринорея от различен произход, например при простудно заболяване (common cold).

Интраназалните кортикостероиди (ИКС) водят до гладкомускулна релаксация, понижават хиперреактивността на дихателните пътища и намаляват количеството и активността на възпалителните медиатори. Те повлияват всички симптоми на ринита - ринорея, кихане, сърбеж и конгестия. Подходящи са и за пациенти с NARES.

Поради локалното действие на ИКС, страничните реакции са редки и се ограничават до слабо дразнене или кървене от носа. Употребата им трябва да е редовна всекидневна, най-малко за един месец, като за забележим ефект от терапията понякога може да са необходими няколко седмици.

При различни сравнителни клинични проучвания не е установена разлика в силата на ефекта на различните ИКС върху ринитната симптоматика. Няма разлика и в отговора към КС терапия на пациентите с АР и НАР.

Антихистамините (АХ) повлияват добре ринореята, кихането и сърбежа в носа. Действат чрез блокиране на хистамина (основният медиатор при АР), а тези от второ поколение (неседиращи) инхибират и отделянето на редица провъзпалителни медиатори от мастоцитите и базофилите.

Аzelastine е назален АХ, който притежава допълнителни (освен антихистаминови) противовъзпалителни свойства и е регистриран за лечение и на вазомоторен ринит. Резултатите от две мултицентърни клинични проучвания показаха, че azelastine е по-ефикасен в сравнение с плацебо за намаляване на усещането на пациентите за ринорея, кихане, конгестия и задно стичане.

Оlopatadine е по-нов назален АХ, който е одобрен за лечение на АР и е с подобни ефикасност и безопасност при сравнение с azelastine (според резултати от друго мултицентърно, рандомизирано, двойно-сляпо проучване).

Назалните симпатомиметици (НСМ) са имидазолинови деривати, които предизвикват локална вазоконстрикция чрез повлияване на алфа2-адренергичните рецептори и намаляване на назалните оток и обструкция. Така те действат чрез понижаване на притока на кръв към носната лигавица (с 30-40%), а не чрез директен деконгестантен ефект.

Препоръчва се краткосрочната им употреба за облекчаване на назалната обструкция, поради риска за развитие на медикаментозен ринит при прилагане повече от 5-10 дни. Трябва да се изпозват внимателно при пациенти с глаукома, доброкачествена простатна хиперплазия или хипертония поради риск за влошаване на тези заболявания. Системното натрупване може да доведе до безсъние, анорексия и раздразнителност.

Други видове терапия

Капсаицинът е фенолово съединение, което се съдържа в лютите чушки от рода Capsicum. Първоначално предизвиква дразнене на мястото на приложение, но след неколкократно прилагане води до намаляване на чувствителността на съответната област. При нанасянето му върху назалната лигавица десенсибилизира нервните окончания, отговорни за ринореята, кихането и конгестията.

Резултатите от клинични проучвания показват намаляване с 60% на съпротивлението на носните ходове. При повечето пациенти ефектът продължава повече от четири месеца, а страничните ефекти са минимални. Няма консенсус за препоръчителните дневни дози.

Бактериално извлечени имуностимуланти. Много от пациентите с инфекциозен ринит са с периодично рецидивиращи симптоми. Бактериално извлеченият имуностимулант ribomunyl се използва за профилактика на ИР при предразположени пациенти. Съставен е от рибозомни фракции на Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes и Haemophilus influenzae, както и мембранни фракции на K. pneumoniae.

В проучване, повече от 38% от лекуваните с ribomunyl пациенти са били без ИР в сравнение с 29.6% от тези на плацебо. В контролната група е бил по-висок и процентът на болните, нуждаещи се от антибиотично лечение. Ribomunyl е бил с протективен ефект и през пиковия сезон (есен-зима), като значими странични реакции не са регистрирани. Предлага се в Европа, но не е достъпен в САЩ.

Оперативно лечение може да се има предвид като възможно адювантно лечение при пациенти, които са рефрактерни на фармакотерапията. Подходящо е при болни с изкривяване на носна преграда, полипи и други структурни аномалии, а някои от методите включват септопластика, субмукозна резекция, криотерапия, лазерна каутеризация, електрокаутеризация, турбинектомия (9).

Лечение на ринита при определени популации

При бременни с ринитна симптоматика диагнозата не трябва да се ограничава само до хормонална хрема. При медикаментозен ринит може да се приложи интраназално beclomethasone спрей за купиране на симптомите при спиране на топикалните симпатомиметици.

Инфекциозният ринит може да доведе до усложнение на бременността и да се наложи включване на антибиотична терапия. Вазомоторният ринит може да се третира с назални душове, упражнения или pseudoephedrine.

Ipratropium е безопасен за употреба при бременни, без данни за тератогенност. Въпреки че преминава в кърмата, не са доказани вредни въздействия върху кърмачетата. ИКС са медикаменти от клас С (съществуват данни за тератогенност при животни, но не и при хора). Изключение е budesonide, който е категория В (без данни за риск за фетуса).

Американската FDA поставя всички АХ в клас В, с изключение на brompheniramine, fexofenadine и tripelennamine, които са категория С. По време на кърмене АХ също трябва да се прилагат внимателно като има данни, че могат да доведат до намаляване на количеството на кърмата.

Както топикалните, така и системните симпатомиметици са клас С. За тях не е докладвана специфична тератогенност, но като мощни вазоконстриктори могат да доведат до намаляване на кръвоснабдяването на матката.

При децата НАР се среща рядко (например NARES се среща при по-малко от 2% от децата с назална еозинофилия). Препоръчват се неседиращите АХ като тези от първо поколение трябва да се избягват поради страничните им ефекти, особено пароксизмалната хиперактивност. Интраназалните КС са подходящи при ринорея, кихане, сърбеж и конгестия, като въпреки че няма данни за изоставане на растежа, FDA препоръчва рутинно проследяване на дeцaта.

Пациентите с бъбречна и/или чернодробна недостатъчност са предразположени към по-изразени странични ефекти на медикамнетите поради намаления им клирънс от съответните органи. Повечето от лекарствата за НАР са с интраназално приложение, което прави системната им абсорбция минимална. Все пак, АХ и някои симпатомиметици са със системно приложение.

Cetirizine and fexofenadine се отделят основно непроменени с урината (съответно 50% и 95%) и препоръчителните им дози трябва да бъдат намалени до 5 mg/ден за cetirizine и 60 mg/ден за fexofenadine при пациенти с бъбречно увреждане.

Loratadine се препоръчва в дозировка 10 mg през ден при болни с чернодробна недостатъчност (метаболизира се чрез цитохром P450 системата - 2D6 и 3A4). За diphenhydramine, clemastine, brompheniramine, chlorpheniramine и tripelennamine не е необходима промяна в дозировката.

Въпреки че pseudoephedrine и phenylpropanolamine се метаболизират до активни метаболити в черния дроб, за тях не е необходима корекция на дозата при хепатално увреждане. От друга страна, при бъбречна недостатъчност дозата им трябва да бъде намалена.

При възрастните пациенти ринитът често се дължи на холинергична и алфа- адренергична хиперактивност. Въпреки че в случая ipratropium е медикаментът на първи избор, той често предизвиква нежелани стрнични ефекти, особено загуба на контрол върху уринирането. Затова, в повечето случаи се предпочита терапията с АХ (fexofenadine, cetirizine, loratadine).

При спортисти, които се състезават активно, НАР може да бъде сериозен терапевтичен проблем. Според допинг-изискванията на Международния олимпийски комитет, те не могат да употребяват перорални деконгестанти. Може да се използват перорални АХ, а интраназални КС - след индивидуална преценка. (ЕП)

* Ринитът се среща при хора от всички възрасти и раси, като пациентите се оплакват от ринорея, кихане и назална конгестия. Води до влошено качество на живот, увеличава броя на часовете на отсъствие от работа и училище и медицинските разходи.

**ARIA - Rhinitis and its Impact on Asthma

За допълнителна информация:

В уебсайта на списание МД (www.spisaniemd.bg) можете да намерите повече от 20 статии свързани с ринита и неговото лечение

Използвани източници:

1. Dion G., Weitzel E., McMains K. Current approaches to diagnosis and management of rhinitis. South Med J. 2013;106(9):526-531 https://sma.org/southern-medical-journal/article/current-approaches-to-diagnosis-and-management-of-rhinitis и www.medscape.com/viewarticle/810615_3

2. Compalati E., Ridolo E., Passalacqua G. et al. The link between allergic rhinitis and asthma: the United Airways disease. Expert Rev Clin Immunol 2010;6:413-423.

3. Ker J., Hartert T. The atopic march: what’s the evidence? Ann Allergy Asthma Immunol 2009;103:282-289.

4. Zheng T., Yu J., Oh M. et al. The atopic march: progression from atopic dermatitis to allergic rhinitis and asthma. Allergy Asthma Immunol Res 2011;3:67-73.

5. Sheikh J., Najib U. Allergic rhinitis. Medscape Reference, October 2013 http://emedicine.medscape.com/article/134825-overview

6. Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2010 Revision. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2010, 126 (3): 466-476 www.whiar.org/docs/ARIAReport_2010.pdf

7. Carr W., Bernstein J., Lieberman P. et al. A novel intranasal therapy of azelastine with fluticasone for the treatment of allergic rhinitis. Journal of Allergy and Clinical Immunology, May 2012; 129, 5:1282-1289 www.jacionline.org/article/S0091-6749%2812%2900272-2/fulltext

8. Ramakrishnan V., Cooper S. Pharmacotherapy for nonallergic rhinitis. Medscape Reference, December 2013 http://emedicine.medscape.com/article/874171-overview

9. Gunhan K., Unlu H., Yuceturk A. et al. Intranasal steroids or radiofrequency turbinoplasty in persistent allergic rhinitis: effects on quality of life and objective parameters. Eur Arch Otorhinolaryngol 2011; 268: 845-850