Синдром на Cushing – класификация, диагноза и лечение



01/11/2013

Синдромът на Cushing (Cushing syndrome - CS) се дължи на продължителна експозиция на ендогенни или екзогенни глюкокортикоиди. Най-честата форма (60% от случаите) на ендогенния CS се дължи на секретиращ адренокортикотропен хормон (ACTН) аденом на хипофизната жлеза (болест на Cushing).

По-редки причини са билатералната хиперплазия на надбъбречната кора или адренокортикалните хормонално-активни тумори (15-20%), които синтезират кортизол (и потискат секрецията на ACTН), както и екстрахипофизните ACTН-освобождаващи доброкачествени или злокачествени неоплазми (невроендокринни тумори, водещи до ектопична продукция на ACTН), според публикация в Journal of the American Board of Family Medicine (1).

CS може да се изявява с типични клинични прояви на хиперкортизолизъм (червено-виолетови стрии, плетора на лицето, проксимална миопатия) или с често срещани здравословни проблеми, свързани с повишените нива на кортизол, като: артериална хипертония (АХ), трункусно затлъстяване, захарен диабет тип 2 (ЗДТ2) и ранна остеопения/остеопороза (повишена честота на костни фрактури).

Хиперкортизолизъм и синдром на Cushing

Екзогенният (ятрогенен) синдром на Кушинг е най-честата форма, която е предизвикана от свръхприем на перорални, интраартикуларни, топикални или инхалаторни кортикостероиди, прилагани като противовъзпалителни средства или имуносупрсиращо лечение. Тъй като ятрогенният CS е зависим от приема на медикаменти, процесът е обратим при намаляване на експозицията (при възможност).

Ендогенният CS се предизвиква от нарушение на нормалната секреторна динамика на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбрек. Това води до ексцесивна секреция на кортизол. Най-честата форма на ендогенен CS (зависим от ACTH) се нарича болест на Cushing (Cushing disease - CD), когато се предизвиква от секретиращ ACTH аденом на хипофизата.

Малък процент от случаите на ACTH-зависим CS (<10%) е в резултат на ектопична (извън хипофизната жлеза) секреция на ACTH или по-рядко на кортикотропин-освобождаващ хормон от доброкачествени или злокачествени тумори (например невроендокринни тумори).

Напредъкът в образната диагностика повиши честотата на инцидентно идентифициране на адренални туморни маси. По-голямата част от тези надбъбречни тумори са хормонално активни. Това подкрепя схващането, че процентът пациенти с ACTH-независим CS е реално по-висок, отколкото се смята.

Съществуват ограничени епидемиологични данни за честотата и разпространението на CS. Счита се, че той засяга около 10-15 души на 1 милион население годишно в развитите страни, поради което се класифицира като рядко заболяване. По-често срещан е сред някои високорискови популации, като болни със ЗДТ2 (особено лошо контролиран - ниво на гликиран хемоглобин А1с >8%), АХ, ранно развита остеопороза.

Диагноза на хиперкортизолизма

Ранната диагноза на CS може да предотврати дългосрочните негативни ефекти на заболяването и повишената смъртност при липса на лечение. Диагнозата е трудна, тъй като свързаните с него нарушения като централно затлъстяване, ЗД2, АХ (компоненти на метаболитния синдром), загуба на костна маса и депресия са много чести сред общата популация.

Пациенти, при които инцидентно, на образна диагностика, са открити туморни маси в надбъбрека, трябва да се изследват за CS. Към момента обаче липсват общоприети стандарти за това, кои случаи трябва да бъдат подложени на скрининг за заболяването в първичната помощ.

При наличие на характерните белези на хиперкортизолемията (лицева плетора, супраклавикуларни мастни натрупвания, затлъстяване на торса, пурпурни стрии) е необходимо да се извърши биохимично изследване. Когато симптомите не са така очевидни, е възможно наличието на субклиничен CS. Нарушение на регулацията на кортизол се развива предимно при ACTH-зависим CS.

Критериите за поставяне на диагноза на субклиничния CS са противоречиви и към момента липсва консенсусна дефиниция. Според класификацията на National Institute of Health на САЩ, състоянието трябва да се дефинира по-скоро като „субклинична автономна глюкокортикоидна хиперсекреция”. С развитието на образната диагностика и инцидентното диагностициране на туморни маси се увеличи процентът на разпознаване на субклиничните форми на CS.

Друго предизвикателство е диференцирането между лек хипофизен CS (болест на Cushing) и състояния на хиперкортикозолизъм, които се срещат при хроничен стрес, депресия и злоупотреба с алкохол, често наричани „псевдо-Cushing синдром”.

При наличието на суспектни данни за CS, първата стъпка към диагнозата е да се потвърди хиперкортизолемията. Съвременните биохимични методи за измерване на серумен и свободен кортизол, както и образната диагностика дават възможност за идентифициране на неоплазми на хипофизната и надбъбречните жлези, което значително улеснява поставянето на диагнозата. Трябва обаче да се има предвид, че могат да съществуват различни анатомични аномалии, които не са хормонално активни и не налагат оперативно отстраняване.

Биохимични изследвания

Нивата на кортизол следват циркаден ритъм, като те са най-високи рано сутринта и са най-ниски вечер преди лягане. Първоначалното биохимично изследване за CS не е задължително да се извърши от ендокринолог.

В първичната помощ се препоръчват три метода за скрининг на пациенти със съмнение за заболяването: 24-часов свободен кортизол в урината (UFC); тест късно вечерта за кортизол в слюнката; нощен дексаметазон супресионен тест (DST). Тези изследвания дават информация за повишен кортизол в урината или слюнката, или демонстрират нарушена обратна връзка на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбрек (НРА).

Текущите стандарти препоръчват прилагането на един от трите теста като скрининг, според конкретния пациент.

Поради вариабилността на нивата на кортизол и субоптималната чувствителност и специфичност на тестовете, американското дружество на ендокринолозите препоръчва поне два позитивни теста, преди поставянето на диагнозата CS.

Идентифициране на причината за CS

След поставянето на диагнозата на CS, потвърдена с биохимични тестове, е необходимо да се установи причината за заболяването. ACTH-независимият и ACTH-зависимият CS се различават чрез измерване на плазмените нива на хормона.

Болните с ACTH-независим CS обикновено имат намалени нива на циркулиращ плазмен ACTH, поради свръхпродукция на кортизол (нива на кортикотропин <5 pg/ml), макар че нивото на супресия може да е не толкова значително при субклиничните форми на CS. Тази форма на заболяването обикновено се предизвиква от адренални аденоми и може да се диагностицира на компютърна томография (СТ).

Когато плазмените нива на ACTH не са потиснати, е налице ACTH-зависим CS. Вземането на двустранни проби от s. petrosus inf. е инвазивна техника, с която се отличават хипофизарни от не-хипофизарни източници на ACTH. При пациенти със CD, нивата на ACTH в s. petrosus inf. са значително повишени, в сравнение с нивата в периферията.

Обратно, при ектопичен CS, ACTH в s. petrosus inf. и периферията са сходни, тъй като туморът е локализиран другаде. Трябва да се подчертае, че вземането на проба от s. petrosus inf. не е метод за диференциране на CS от псевдо-Cushing, защото и при двете заболявания хипофизата е източник на ексцесивна секреция на ACTH.

Терапия

1. Оперативно лечение. Цел на лечението на CS е да се повлияят клиничните симптоми и да се нормализират нивата на кортизол в дългосрочен план. При наличие на ACTH-независим CS, предизвикан от кортизол-продуциращ аденом на надбъбрека, пациентът трябва да се лекува оперативно чрез унилатерална адреналектомия.

Предимствата на хирургичното лечение при субклинични форми на заболяването са спорни, макар че скорошни изследвания показаха, че то води до по-добри резултати по отношение на редукцията на телесното тегло, артериалното налягане, липидния профил и нивата на кръвната глюкоза, в сравнение с периодичното наблюдение.

При наличието на двустранна надбъбречна хиперплазия, една от възможностите е билатерална адреналектомия. Подобен подход обаче води до адренална недостатъчост и изисква доживотно лечение с хормонозаместителна терапия (глюкокортикоиди и минералкортикоиди).

Резултати от малки серии пациенти показват потенциален ползотворен ефект от унилатерална адреналектомия дори при билатерална макронодуларна хиперплазия, изразяваща се в намалени нива на кортизол в урината, артериалното налягане и телесното тегло.

Транс-сфеноидалната аденомектомия (TSA) е първоначалното лечение на избор при повечето болни. Цел на операцията е да се извърши пълна резекция на хипофизния аденом и корекция на хиперкортизолизма без да се индуцира постоянна хипофизарна недостатъчност.

Първоначалната честота на ремисии след TSA при пациенти с микроаденоми е различна и варира от 65 до 90%, което зависи от опита на хирурга, размера и локализацията на тумора.

Повторна оперативна интервенция и хипофизна лъчетерапия се прилагат понякога при пациенти с персистиращ хиперкортизолизъм след първоначална TSA. Повторните операции крият обаче значителен риск за хипофизна недостатъчност и се препоръчват само ако са налице данни за остатъчен аденом.

Конвенционалната лъчетерапия и таргетната радиохирургия (гама-нож или кибер-нож) могат да ликвидират хипофизния тумор, но контрол на хиперкортизолемията се постига само при 50-60% от пациентите в рамките на 3-5 години.

2. Медикаментозна терапия. При болни със CS, които не са подходящи за оперативно лечение или не са постигнали ремисия след хирургична интервенция, има няколко варианта за консервативно поведение.

Инхибиторите на стероидогенезата (като metyrapone и ketoconazole) се прилагат за директно потискане на секрецията на кортизол от надбъбречната жлеза. Терапията с тези адренолитични медикаменти е палиативна, тъй като тя не повлиява нарушената секреторна динамика на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбрек.

Първоначални резултати от лечение на пациенти с глюкокортикоидния рецепторен антагонист mifepristone бяха съобщени през 2011 на годишния конгрес на американското дружество на ендокринолозите (Endocrine Society).

Приложението на медикамента е довело до възстановяване на глюкозния толеранс при 60% и намаление на диастолното артериално налягане при 43% от изследваните. Тази терапия обаче е трудна, защото не намалява нивата на кортизол и не е възможно модифицирането й поради липса на подходящ биохимичен тест.

В началото на 2012 година американската FDA одобри приложението на mifepristone за контрол на хипергликемията при възрастни пациенти с ендогенен CS и ЗДТ2 или нарушен глюкозен толеранс, при които проведената хирургична терапия е неефективна или нейното провеждане е неподходящо. Медикаментът (прогестерон рецепторен антагонист) бе одобрен преди това за предизвикване на аборт по медицински показания (неговото използване е противопоказано при бременни жени).

Pasireotide* е първият медикамент за терапия на възрастни пациенти с CD, при които оперативното лечение е било неуспешно или противопоказано. Той бе одобрен през април 2012 от Европейската комисия за приложение в ЕС и през декември 2012 в САЩ (2, 3).

Наличните данни от фаза 3 клинични изпитвания (4, 5) сочат, че:

- над половината от болните постигат бързо и продължително намаление на нивата на кортизол на шестия месец от терапията, като при 25% от тях тези нива достигат нормални стойности за период от 12 месеца

- намалените нива на кортизол са свързани с подобрение на клиничната симптоматика, включително намаление на артериалното налягане, холестерола, телесното тегло и индекса на телесна маса

Одобрението на регулаторните органи (ЕМА и FDA) е базирано на резултати от най-голямото досега фаза 3 клинично изпитване PASPORT-CUSHINGS (PASireotide clinical trial PORTfolio-CUSHING’S disease) за медикаментозна терапия при болест на Cushing (5).

Pasireotide е аналог на соматостатина (SSA). Той се свързва с четири от петте подтипа рецептора за соматостатина (sst 1, 2, 3 и 5), които се намират в туморните клетки на хипофизната жлеза, като по този начин блокира освобождаването на ACTH. В резултат нивата на кортизол намаляват, което е свързано с облекчаване на симптоматиката.

При терапия с този аналог на соматостатина трябва да се следят нивата на кръвната глюкоза поради данни за свързана с него хипергликемия. (ИТ)

* Signifor (pasireotide) на Novartis е регистриран в България (www.bda.bg)

За допълнителна информация:

Signifor - първа медикаментозна терапия на болест на Cushing. МД, декември 2012, бр. 8 www.spisaniemd.bg

Специфични ЕКГ промени, свързани с болестта на Кушинг. МД, ноември 2012, бр. 7

Pasireotide e ефективен за лечение на болест на Cushing. МД, септември 2012, бр. 6

Клиничен случай: Синдром на Cushing при поликистозни яйчници и хиперандрогенизъм. МД, май 2008, бр. 3

Използвани източници:

1. Guaraldi F., Salvatori R. Cushing syndrome - may be not so uncommon of an endocrine disease. J Am Board Fam Med 2012; 25 (2): 199-208 www.jabfm.org/content/25/2/199.full

2. Signifor (pasireotide) Summary of product characteristics www.signifor.com

3. National Endocrine and Metabolic Diseases Information Service. US National Institutes of Health. Cushing’s Syndrome http://endocrine.niddk.nih.gov/pubs/cushings/Cushings_Syndrome_FS.pdf

4. Pedroncelli A. Medical treatment of Cushing’s disease: somatostatin analogues and pasireotide. Neuroendocrinology 2010; 92 (suppl 1): 120-124 http://content.karger.com

5. Colao A. A 12-month phase III study of pasireotide in Cushing’s disease. New Engl J Med 2012; 366: 32-42 www.nejm.org