Ротавирусните инфекции в постваксиналната ера



01/11/2013

Приложението на ваксини осигурява ефективна превенция на ротавирусния гастроентерит както при ваксинираните кърмачета, така и при неимунизираните деца и възрастни, поради което ротавирусните ваксини са част от комплексна стратегия за контрол на причинената от тези вируси диария в световен мащаб, показаха резултатите от поредица клинични проучвания (1).

Гастроентеритът, причинен от ротавируси (rotavirus - RV), е най-честата причина за тежко изразена диария при кърмачетата и малките деца във всички страни по света и оказва голямо влияние върху глобалната детска заболеваемост и смъртност.

Честотата на инфекциите, обусловени от RV, е сходна в индустрализираните и в развиващите се държави, но леталитетът в резултат на тежка дехидратация, причинена от тежка диария, е много по-висок в страните в ниски доходи. В развитите страни смъртността от причинено от RV заболяване е обикновено <10 случая/100 000.

Въпреки подобрението на мерките за контрол на ротавирусния гастроентерит (осигуряване на чиста питейна вода, подобрена лична хигиена) и наличието на разтвори за перорална рехидратация, RV продължават да са отговорни за значителна заболеваемост и смъртност.

Ротавирусните ваксини са единственият начин за ефективен контрол върху заболяването и оптималната стратегия за превенция на усложненията, свързани с тежка и фатална диария.

Тези ваксини имитират протективния ефект на първата инфекция, но без да причиняват заболяване, като индуцират силно изразен и широк хетеротипен имунитет срещу бъдещи тежки инфекции с RV.

Историята на първите RV ваксини е започнала 10 години след откриването на ротавирусите (1973). Резултатите от клинични проучвания, проведени с говежда RV ваксина, не са показали сигнификантна протекция на имунизираните и са били прекратени.

Първата регистрирана и въведена в употреба в САЩ (1998) ваксина е тетравалентната RotaShield, разработена от фармацевтичната фирма Wyeth (сега собственост на Pfizer). Една година по-късно тя е изтеглена от пазара поради повишения риск за инвагинация, свързан с нейното приложение.

Към настоящия момент са лицензирани две живи атенюирани ротавирусни ваксини (RVA) за перорално приложение - моновалентната Rotarix (на фармацевтичната фирма GSK), съдържаща човешки щам G1P[8]*, и пентавалентната Rotateq на MSD, разработена на базата на говежди щам и съдържаща човешки серотипове G1-G4P[8].

И двете са одобрени от Европейската агенция по лекарствата (ЕМА, 2006).

Имунизационната схема изисква прилагането на две поредни дози при кърмачета след шестседмична възраст за Rotarix или три поредни дози за RotaTeq. Рискът за развитие на чревна инвагинация и при двете ваксини е съпоставим с този след прием на плацебо.

Резултатите от клинични проучвания, проведени в Eвропа, Северна и Южна Америка, показаха, че двете ваксини имат 98-100% ефективност за превенция на тежък ротавирусен гастроентерит, 85-94.5% ефективност за намаляване на посещенията в спешен кабинет и на хоспитализациите, дължащи се на инфекция с RV, и 74% eфективност за намаляване на честотата на всички RV гастроентерити през цялата година (2, 3).

Данните от изпитванията са демонстрирали, че двете ваксини са с приемлив профил на безопасност и не са асоциирани с предполагаеми тежки нежелани събития, като чревна инвагинация.

Епидемиологични промени в постваксиналната ера

Епидемиологични промени след въвеждането на ваксините са докладвани за няколко патогена. Най-важните ефекти върху популацията, след въвеждането на ваксините, са понижение на заболеваемостта, промени във възрастовото разпределение и сезонността на инфекциите, замяна на серотиповете и колективен имунитет.

Епидемиологични промени със засягане от инфекциите предимно на по-големите деца са наблюдавани след масовото въвеждане на ваксини срещу морбили, варицела и пертусис.

За предсказване на промените във възpастовото разпределение на причинените от RV заболявания са използвани различни математически модели.

Според накои автори, в условията на високо ваксинално покритие, се повишава средната възраст на първата инфекция, вероятно поради отлагането й във времето. За тези краткосрочни вариации във възрастовото разпределение на инфекциите с RV се смята, че са естествено последствие от ваксинационните програми и не са задължително индикатор за изчерпване на имунитета.

Clarke и сътр. съобщават, че средната възраст на хоспитализираните с ротавирусен гастроентерит пациенти е била 20 месеца през 2007-2008 година и 23 месеца през 2008 -2009 година, в сравнение с 11 месеца (от 8-14 месеца) през предшестващите 13 сезона.

Почти половината от случаите са били при деца на възраст >2 години, много от които вероятно не са получили ваксината поради надминаване на горната възрастова граница за приложението й.

Сходни данни са получени и в Белгия, където Hanquest и сътр. са наблюдавали прогресивно изменение на възрастовото разпределение на инфекцията след въвеждането на ваксинацията (4).

Общото понижение на лабораторно доказаните ротавирусни гастроентерити е оценено на 61.4%. Най-високо е понижението при децата <1 година (80.1%) със съпоставимо понижение в групата 0-5 месеца (77.3%) и 6-11 месеца (82.1%). По-малко е понижението при децата 12-23 месеца (52%) (4).

Payne и сътр. от САЩ докладват за повишение на средната възраст на хоспитализираните с причинен от RV гастроентерит деца от 14 месеца през 2006 година до 24 месеца през 2009 година. Всички тези данни, обаче, трябва да бъдат потвърдени от по-големи епидемиологични проучвания, проведени по целия свят.

Промени в сезонното разпределение на ротавирусните заболявания

За разлика от други остри сезонни инфекции (грип, морбили), които започват в гъсто населените райони и се разпространяват към по-слабо населените области, причинените от RV инфекции персистират през цялата година дори и в относително малки популации. Вероятно това се дължи на рецидивиращи заболявания при възрастните.

Анализът на епидемиологични данни от САЩ във връзка с разпространението на ротавирусния гастроентерит сочи, че заболяването се характеризира с изразена сезонност и структурираност в пространството. Преди въвеждането на ваксинацията RV са имали зимно-пролетна сезонност и типично географско разпределение в САЩ.

Откакто ротавирусните ваксини се прилагат широко, все по-рядко се наблюдава тази тенденция за сезонен пик на инфекциите: в едни райони максимален брой на инфектираните се установява няколко месеца по-рано, а в други - няколко месеца по-късно, в сравнение с предимунизационния период. Скоро след въвеждане на имунизацията е регистрирано понижение на общия брой на заболелите.

В Европа, Braeckman и сътр. също са установили изместване на началото на епидемиите с 1-2 месеца след въвеждането на ротавирусната ваксинация. Safadi и сътр. от Бразилия съобщават, че в постваксиналната ера пикът на причинените от RV заболявания настъпва с около три месеца по-късно, съпоставено с времето преди въвеждането на имунизацията.

Индиректни ползи от ваксинацията: популационен имунитет

Популационният имунитет се дължи на понижена трансмисия на инфекциозния причинител в обществото. Той представлява индиректна протекция за неваксинираните, поради предотвратяване чрез ваксинацията на циркулацията на вирусите във възприемчивите популации.

Възникването на такъв имунитет е описано при много заболявания, причинени от различни патогени - вариола, Haemophilus influenzae тип b, Bordetella pertussis, грип, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae.

Първоначално се е смятало, че след приложение на ротавирусна ваксина няма да се наблюдава изработването на популационен имунитет поради високата степен на вторично разпространение на RV след инфектиране - както при симптомните, така и при асимптомните хора. Някои автори, обаче, са предсказали наличието му чрез математически модели.

Към настоящия момент, възникването на популационен имунитет след ротавирусна ваксинация е установено на популационно ниво в САЩ, Австралия, Австрия и Салвадор. Данните от постмаркетинговите проучвания ясно демонстрират, че ваксинацията не само понижава честотата на инфектиране на имунизираните кърмачета, но предпазва и по-големите деца.

Освен това, резултатите от наскоро проведено проучване показаха понижение с 48.5% на разпространението на RV при възрастните, което съвпада със сходни понижения, наблюдавани при педиатричната популация скоро след широкото въвеждане на ваксинацията - имунизацията на децата оказва индиректен ефект върху ротавирусните заболявания при възрастните.

Популационният имунитет е от особена важност в развиващите се страни, където ваксиналното покритие е по-ниско. За отбелязване е, че в тези участъци на света се очаква ползите от индиректната протекция да надминат тези от директната.

Промяна на серотиповете

Промените в серотиповете или щамовете на даден патоген могат да настъпят естествено или в резултат на селективен натиск поради приложение на ваксини или антибиотици. Такива изменения са наблюдавани при щамовете на Streptococcus pneumoniae след въвеждането на седемвалентната пневмококова ваксина.

По отношение на ротавирусните ваксини, все още не е известно дали те могат да променят разпределението на циркулиращите серотипове на RV. Някои автори съобщават за голям процент (19.8%) на P-нетипизируеми щамове.

Бразилия е първата държава от Латинска Америка, в която в въведена ротавирусната ваксинация през 2006 година, в резултат на което е възникнал уникален епидемиологичен сценарий. След започване на имунизацията са наблюдавани промени в разпределението на серотиповете на RV (доминиране на G2P4).

Възможното обяснение е, че този щам е селектиран в резултат на имунизацията, но не е потвърдено дали този ефект се дължи на ваксината или на естествени вариации.

Данните от наскоро проведено проучване в Бразилия показаха, че през периода 2005-2008 в цялата държава е доминирал серотипът G2P4, а към настоящия момент той се изолира по-рядко, което вероятно сочи естествени изменения в разпространението на щамовете.

В САЩ е установено повишено разпространение на G3P8, което е било по-високо, отколкото наблюдаваното по време на преваксиналната ера. Тези данни съответстват на съобщенията от Австралия, че постваксиналните изменения на щамовете се различават в зависимост от използваната ваксина - G2P4 и G3P8 се срещат по-често в региони, използващи съответно Rotarix и RotaTeq.

Тези промени, обаче, са настъпили в контекста на голямо понижение на честотата на тежки ротавирусни заболявания и не може да се изключи вероятността да са естествен феномен. Този въпрос може да намери отговор само чрез продължително мониториране на епидемиологията на разпространението на щамовете на RV.

Постмаркетингова ефективност

Ефикасността на ротавирусните ваксини (измерена в условията на клинични проучвания на базата на понижение на честотата на заболяванията при имунизираните в сравнение с неимунизираните) варира от 72 до 100% в страните с ниска детска смъртност (според докладите на СЗО) до 46-72% в страните с висока детска смъртност. Най-висок протективен ефект спрямо тежък ротавирусен гастроентерит се постига при популациите с най-нисък морталитет на децата <5 години.

В индустриализираните страни е установена ефикасност до 100% и за двете ваксини. За понижение на тежестта на причиненото от RV заболяване, на броя на хоспитализациите и на прегледите от лекар по повод на ротавирусен гастроентерит се съобщава във всички страни по света, където се прилагат ваксините.

След въвеждането на ротавирусната ваксинация в САЩ през юли 2006, е регистрирано намаление с 58 до 86% на обусловените от RV хоспитализции през следващите три години.

Две години след началото на имунизационната програма в Австралия честотата на хоспитализациите по повод на ротавирусен гастроентерит при децата на възраст <5 години се е понижила с 89-94%. Сходни са и данните от европейските страни. Не е установена разлика в ефикасността на двете RV ваксини.

Данните от страните със средно висок доход на глава от населението (Мексико, Бразилия, Салвадор и Панама) сочат, че имунизацията води до значимо понижение както на броя на хоспитализациите по повод на ротавирусен гастроентерит (17-51% за всички възрасти и 59-81% при децата на възраст <5 години), така и на случаите на летален изход поради диария (с 22 до 41%).

По-малко са наличните данни от държави с ниски доходи. В Никарагуа, например, се съобщава за ефективност от 46%, която е сходна на установената в условията на клинични проучвания. Ключов въпрос, който все още остава без отговор, е защо ротавирусните ваксини не са също толкова ефективни в развиващите се страни, където ползите от тях биха били най-големи.

Опитът с по-рано използвани ротавирусни ваксини, както и с ваксините срещу холера, полиомиелит и коремен тиф, сочи, че ефикасността на живите ваксини за перорално приложение може да бъде понижена в развиващите се страни.

Определени фактори (взаимодействие с майчини антитела, висока честота на коинфекция с други чревни патогени, малнутриция и същевременно приложение на перорална полиомиелитна ваксина) могат да повлияят на резорбцията и метаболизирането на ваксината в гастроинтестиналния тракт на кърмачетата и на способността за генериране на ефективен имунен отговор.

Освен това, някои автори съобщават за наличието на значително разнообразие на ротавирусни щамове с необичайни комбинации на серотипове, които биха могли да повлияят на ефикасността на ротавирусните ваксини (до момента са изолирани 27 G и 35 P серотипа на вируса, но се смята, че шест главни комбинации причиняват повечето от глобалните инфекции - G1P8, G2P4, G3P8, G4P8, G9P8, G12P8).

Според наскоро публикувани данни на Gladstone и сътр., ранната инфекция и честите реинфекции, в условията на голямо разнообразие на вируси, може да доведе до по-ниска от очакваната протекция. Това е едно възможно обяснение на регистрираната по-ниска от очакваната ефективност на ротавирусните ваксини в Азия и Африка.

На базата на данните за ефективност на имунизацията срещу RV, получени за Европа и Америка, СЗО одобри първоначално приложението на ваксините в тези региони, а след натрупването на доказателства и в Азия и в Африка, от 2009 година СЗО препоръчва провеждането на тази ваксинация при всички кърмачета по света.

Безопасност

Възникването на инвагинация, при която сегмент от червото навлиза в разположения до него чревен лумен, причинявайки прекратяване на кръвотока, оток на чревната стена, чревен инфаркт или перфорация, е най-голямото опасение при приложението на живите атенюирани ротавирусни ваксини.

След оттеглянето на RotaShield, все още продължават дебатите относно асоциацията на RV ваксините с това състояние. Въпреки че рискът за чревна инвагинация след приложение на RotaShield е нисък (<1/10 000 имунизирани), този нежелан ефект е оказал голямо влияние върху дизайна на клиничните проучвания с последващите кандидат-ваксини.

Според съвременните изисквания, безопасността на по-новите ротавирусни ваксини трябва да бъде оценена в големи клинични проучвания (с участието на повече от 60 000 деца), за да се идентифицира риск от порядъка на 1 на 32 000. Необходимо е и интензивно постмаркетингово наблюдение, което да установи каквито и да било рядко срещани или неочаквани, обусловени от ваксината, странични събития.

Безопасността на използваните към настоящия момент ротавирусни ваксини Rotarix и Rotateq е демонстрирана в плацебо-контролирани, фаза III клинични проучвания, всяко от които е било с участието на повече от 60 000 кърмачета. Резултатите от тези проучвания са довели до лицензирането на двете ваксини и до широкото въвеждане на ротавирусна ваксинация в много държави.

Но тъй като безопасността на ваксините извън условията на клиничните проучвания не е била демонстрирана, са проведени поредица от постмаркетингови проучвания по целия свят.

Различните автори на тези изпитвания предоставят противоречиви данни, като се установява и вариабилност в качеството на системите за постмаркетингови проучвания (активно събиране на данни, спонтанни съобщения, искове от застрахователните компании). Поради това е трудно да бъдат интерпретирани наличните данни и вероятно те не са достатъчни, за да се направят категорични заключения относно връзката между ротавирусните ваксини и възникването на инвагинация.

За малък, но клинично значим повишен риск за инвагинация след приложението на ротавирусната ваксина, се съобщава от някои автори в Латинска Америка и Австралия, но Zickafoose и сътр. от САЩ не подкрепят тези данни.

В проведено в Мексико проучване на Patel и сътр. е установено, че е налице повишен риск за инвагинация един до седем дни след първата доза на Rotarix (приблизително 1/51 000 ваксинирани деца). В Бразилия първата доза на ваксината не е била асоциирана с повишен риск за това усложнение, но той е бил увеличен един до седем дни след приложението на втората доза (приблизително 1/68 000 имунизирани кърмачета).

В същото време приложението на ваксината в тези две държави предотвратява всяка година 80 000 хоспитализации и 1300 смъртни случая, обусловени от диария.

Други автори са провели анализ на 151 случая на инвагинация в целия свят след приложението на Rotarix. Те са установили, че честотата на усложнението през периода от три до седем дни след приема на първата доза е била пет пъти по-висока, отколкото през същия период от време след приложението на втората доза.

В САЩ, Zickafoose и сътр. са използвали данните от национална база данни за кърмачета, изписани от повече от 4 000 болници, през десетте години преди въвеждането на ротавирусната ваксинация и една година след това. Те са установили, че през периода 1997-2006 година броят на хоспитализираните с инвагинация деца се е понижил леко - от 42 на 100 000 кърмачета до 37 на 100 000.

През 2009 година, след въвеждането на ротавирусната ваксина, тази тенденция за понижение е продължила - броят на приетите в болницата деца с диагноза инвагинация е бил около 33 на 100 000.

Много е важно да се подчертае, обаче, че изключително ниският риск за инвагинация, за който се съобщава в тези проучвания, трябва да бъде балансиран спрямо ползите от ротавирусната ваксинация.

Случаите на летален изход, предотвратени от имунизацията, са многократно повече от случите на инвагинация, които биха били обусловени от ваксината. Поради неоспоримите здравни ползи от ротавирусните ваксини, тяхното приложение се препоръчва при всички кърмачета.

Препоръките в Европа (5):

1. Препоръчително е всички здрави деца да бъдат ваксинирани срещу ротавирусни гастроентерити

2. Двете ротавирусни ваксини, регистрирани е Европа, могат да се прилагат съвместно или отделно от другите инактивирани ваксини, включени в имунизационните календари на всяка европейска страна

3. Препоръчително е ротавирусната ваксина да бъде включена в имунизационната програма на всяка страна в Европа**

4. Подходящо е първата доза от ротавирусната ваксина да бъде въведена между шеста и 12 седмица след раждането, като пълната имунизационна схема да е завършена преди шестмесечна възраст

5. При рискови деца - недоносени, с придобит имунен дефицит, ротавирусната ваксина може да се приложи при подходящи условия по преценка на лекуващия лекар

6. При деца с тежък имунен дефицит не се препоръчва прилагането на ротавирусна ваксина

7. След въвеждане на ваксината е необходимо проследяване за вероятни странични реакции

(ЗВ)

* Серотиповете на RV зависят от два повърхностни протеина - VP7 (глюкопротеин - G тип) и VP4 (протеаза-чувствителен протеин - Р тип). Над 70% от циркулиращите в Европа RV са серотип G1P8.

Протективен ефект на ваксините е регистриран срещу всички циркулиращи щамове ротавируси G1, G2, G3 и G9, като най-изразена защита е установена за най-разпространените щамове (G1 и G3).

** Ваксината Rotarix вече е включена в имунизационните програми на САЩ, Австралия, Белгия, Австрия и Великобритания, както и в повечето страни в Латинска Америка.

За допълнителна информация:

Rotarix потвърждава ефективността си и в постмаркетинговите проучвания. МD 2013, бр. 1 февруари www.spisaniemd.bg

Ротавирусна ваксинация - дългосрочни ползи. МD 2012, бр. 3, май

Използвани източници:

1. Mameli C. Fabiano V., Zuccotti G. New insights into rotavirus vaccines. Human Vaccines and Immunotherapeutics 2012; 8 (8): 1022-1028 www.landesbioscience.com/journals/vaccines

2. Ruiz-Palacios G., Perez-Schael I., Velazquez F. et al. Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. N Engl J Med 2006;354:11-22 www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa052434

3. Vesikari T., Matson D., Dennehy P. et al. Safety and efficacy of a pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine. N Engl J Med 2006;354:23-33 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa052664

4. Hanquet G., Ducoffre G., Vergison A. et al. Impact of rotavirus vaccination on laboratory confirmed cases in Belgium. Vaccine 2011; 29(29-30):4698-703 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X11006530

5. Vesikari T., Van Damme P., Gianquinto C. et al. European Society for Paediatric Infectious Diseases/European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition evidence-based recommendations for rotavirus vaccination in Europe. JPGN 2008; 46: S38-S48 http://jpgn.org