Поведение при карцином на пикочния мехур



01/11/2013

Комбинацията gemcitabine/carboplatin е сходна по ефективност с тройната терапия с methotrexate/carboplatin/vinblastine при напреднала форма на карцином на пикочния мехур*, показаха резултати от проучването EORTC 30986, публикувани в списание Journal of Clinical Oncology (1).

Това е първото рандомизирано фаза II/III клинично проучване, сравняващо двете схеми с carboplatin, които се прилагат при пациенти, неподходящи за класическите терапевтични режими с cisplatin.

Химиотерапията се прилага при напреднали, с ангажиране на lamina muscularis propria (инвазивни), карциноми на пикочния мехур с налични метастази. Лечението освен това включва радикална оперативна цистектомия, лъчетерапия, както и сравнително по-редките и все още в експериментален стадий, имунолечение и биологична терапия.

Повече от 90% от случаите с рак на пикочния мехур са преходноклетъчни карциноми, 5% са сквамозноклетъчни карциноми и по-малко от 2% са аденокарциноми. Хистопатологично се разделят на четири групи - папилом, папиларен уротелиом с ниска степен на малигненост, карцином с ниска и висока степен на малигненост.

Стадирането на карцинома е базирано на TNM класификацията, където Т определя степента на пенетрация или инвазия в клетъчната стена. От всички диагностицирани преходноклетъчни карциноми, около 70% са суперфициални (повърхностeн вид) тумори (стадий Та, Т1 или Т in situ), като 10-20% от тях прогресират до тумори, ангажиращи muscularis propria (T2-T4) - мускулно-инвазивни.

Обикновено е трудно да се предвиди, кои тумори могат да прогресират. При пациенти със стадий Ta на заболяването, 95% нямат прогресия в рамките на 15 години, като тези проценти, при ниска степен на малигненост и висока степен на малигненост, са съответно 61 и 44%. Ангажирането на lamina propria на пикочния мехур е прогностичен индикатор за прогресиране на заболяването и намалена преживяемост.

Най-честият симптом при рак на пикочния мехур е безболкова макроскопска хематурия, съпътствана от необяснима полакиурия и дизурия, срещани често при карцинома in situ.

При съмнение за туморно образувание, изследванията включват микционна цистография, цистоскопия и образно изследване на горен уринарен тракт. Първият метод е неинвазивен, но има слаба сензитивност, особено при ниска степен на малигненост. Изследването на туморни маркери е вариант за установяване на малигнен карцином, но тяхната чувствителност и специфичност тепърва трябва да бъде доказана.

След установяване на уроепителиална лезия, следващата стъпка в диагностицирането е трансуретрална резекция, включваща задължително lamina propria, ако подозрението е за тумор с висока степен на малигненост.

Когато трансуретралната резекция доказва инвазия на lamina propria, но недостатъчна такава на muscularis propria се прави допълнителна резекция с цел отхвърляне на по-дълбоко ангажиране на тъканите.

Повторните резекции на Т1 туморите идентифицират от 9 до 53% по-дълбока инвазия, недоказана от първата биопсия. Някои автори препоръчват повторни резекции при всички Т1 тумори с висока степен на малигненост.

По време на трансуретралната резекция се провежда бимануално изследване за установяване на степента на мобилност на пикочния мехур и тазовите органи. При доказано ангажиране на muscularis propria, се провежда компютърна томография на таз и гръден кош за установяване на евентуални метастази и се уточняват чернодробна функция, стойности на серумния креатинин и електролити.

Нов метод за стадиране на карцинома на пикочния мехур е магнитно-резонансната лимфангиография, която използва суперпарамагнитни наночастици, съдържащи железен окис, идентифицирайки малки (до 2 mm) лимфни възли с метастази.

Този метод доведе до значително подобряване на диагностицирането и стадирането на карцинома на пикочния мехур, но за рутинното му приложение са необходими доказателства от по-обширни проучвания.

Високата честота на рецидивите е характерна за карцинома на пикочния мехур и прави проследяването важен компонент на ефективното му лечение. След трансуретрална резекция на тумора, се провеждат цитологични изследвания на всеки три месеца за период от две години, след което на всеки шест месеца за още две години, с последващо проследяване всяка година (2).

Изследването на горен урогенитален тракт трябва да се провежда на всеки 12 до 24 месеца за установяване на преходноклетъчен карцином, тъй като възможността за поява на този малигном след диагностициране на рак на пикочен мехур е около 5%.

Цистоскопията през първите три месеца е от най-голямо значение за диагностициране на рецидив, което може да бъде резултат от непълна резекция или реимплантация на туморни клетки.

Възможен терапевтичен подход, предотвратяващ рецидивите на това заболяване, е интравезикалната химио- или имунотерапия - най-често се използват BCG** или interferon alpha, както и mitomycin, doxorubicin, thiotepa и gemcitabine.

Понякога са възможни странични ефекти като дизурия, полакиурия, както и фиброза и контрактури на пикочния мехур при по-дълго приложение на медикаментите. Трябва да се има предвид, че при терапия с BCG са възможни повишена температура, артрит, грануломатозен простатит, дисеминирана туберкулоза или BCG сепсис.

Непосредствено след трансуретралната резекция, единична доза от интравезикално приложените химиотерапевтици е ефективна за редукция на рецидивите в следващите една до пет години. Най-често се използва mitomycin, като BCG ваксината много рядко се прилага непосредствено след резекцията.

Пациентите с висок риск (мултифокален Tis, високостепeнни Ta или Т1 тумори, тумори с бърз рецидив след трансуретрална туморна резекция) подлежат на по-нататъшни адювантни курсове с интравезикална химиотерапия.

Схемата включва първоначална индукционна терапия - един път седмично за шест седмици приложение на химиотерапевтика, след което интермитентно поддържащо лечение със същата доза за три седмици. Този триседмичен курс се повтаря на всеки четири до шест месеца за период до две години.

Стандартното лечение на карцином на пикочния мехур, ангажиращ muscularis propria, е радикална цистопростатектомия за мъже и предна екзентерация (пикочен мехур, уретра, матка и вентрална вагинална стена) - при жени. При мъжете уретеректомията трябва да се проведе при инвазия на простатната строма или когато е доказан конкомитантен тумор в уретрата.

След радикалната цистектомия и лимфаденектомия се създава изкуствен пикочен мехур, най-често с част от илеума. Възможните хирургични и метаболитни усложнения, след подобна оперативна интервенция, са хиперхлоремична метаболитна ацидоза, нефролитиаза, бактериурия, сепсис, малабсорбция на витамин В12 и мастноразтворими витамини, уретрална обструкция, бъбречна недостатъчност и илеус.

При съхраняващите пикочния мехур оперативни техники, според данни от Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), се прилага индукционна и консолидационна терапия с cisplatin, заедно с лъчетерапия два пъти дневно.

Засега, адювантната терапия с cisplatin (70 mg/m2 на първи ден) и gemcitabine (1000 mg/m2) на първи, 8-и и 15-и ден постига отговор при 81% от болните, с обща преживяемост в края на петата година 56%.

Поради липса на рандомизирано фаза III клинично проучване обаче, засега двата метода - съхраняващата операция и цистектомията не са сравнени, но според наличните данни, успеваемостта им е сходна и варира от 45 до 54%. Вариант, при липса на отговор към cisplatin (или невъзможност за прилагане поради нарушена бъбречна функция), са двойните или тройни комбинации с carboplatin.

Кандидати за съхраняваща операция с най-висок процент преживяемост са пациенти с Т2 или ранен Т3 тумор по-малък от 6 cm, без тумор-асоциирана хидронефроза; малигноми, позволяващи видима пълна трансуретрална туморна резекция, със запазена бъбречна функция, позволяваща лечение с cisplatin и лъчетерапия.

Препоръките за лъчетерапия включват обща доза от 40 Gy за пикочния мехур и тазовите лимфни възли, достигаща понякога до 60 Gy - ако се атакува директно солитарен тумор на пикочния мехур.

Химиотерапията включва cisplatin (първи до трети ден, през първа, четвърта и седма седмица от лечението, доза от 15 mg/m2) или paclitaxel 50 mg/m2 през първи ден на седмици 1, 4 и 7. Неоадювантна химиотерапия не се прилага.

Остава неясен ефектът от провеждането на адювантна (предимно с cisplatin), в още по-голяма степен неоадювантна химиотерапия при Т2 или Т3 карциноми, тъй като броят на пациентите в приключилите досега проучвания е относително малък. Периодът на проследяване в тези изследвания надхвърля 10 години, в рамките на които терапевтичните методи и прогресирането на болестта се променят съществено.

Включването на различни медикаменти като cetuximab, geftimib и erlotinib (тирозин киназни инхибитори), trastuzumab, lapatinib и bevacizumab в таргетната терапия на карцинома на пикочния мехур, налага провежднаето на изпитвания и анализи с голям брой пациенти. (ОИ)

* Карциномът на пикочния мехур достига пикова заболеваемост между 50 и 70 години, като е три пъти по-често срещан при мъжете отколкото при жените.

Средната преживяемост на пациентите с метастазирало заболяване е около 12 месеца. Засега, при тези случаи, като най-успешна се смята комбинираната терапия с gemcitabine и cisplatin, но сходна ефективност имат methotrexate, vinblastine, doxorubicin.

Вариациите в хромозомните алтерации са възможно обяснение за възникването на преходноклетъчния карцином. Загубата на 9q настъпва по-рано в туморното развитие, докато 17р, 3р, 13q, 18q и 10q са по-чести при по-напредналите форми на карцинома. Загубата на туморсупресорни гени настъпва в ранните стадии на прогресия, докато активацията на онкогените - на по-късен етап.

Туморсупресорните гени TP53 и RB1, клетъчните регулаторни протеини р27 и Ki-67 могат да бъдат предиктори за прогресиране на заболяването, но за доказването им като такива, са нобходими още проучвания.

** BCG ваксина (това съкращение произлиза от латинските думи Bacille Calmette Guerin, бацил на Калмет и Герен - БЦЖ)

Използвани източници:

1. De Santis M., Bellmunt J., Mead G. et al. Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer who are unfit for cisplatin-based chemotherapy: EORTC Study 30986. JOC 2012:191-199; DOI:10.1200/JCO.2011.37.3571 www.jco.ascopubs.org/content/30/2/191.full?sid=8b8d364f-16ef-40f1-9961-306ad459ab1f

2. Kaufman D., Shipley W., Feldman A. et al. Bladder cancer. Lancet 2009; 374: 239-49 www.thelancet.com