Идиопатична белодробна фиброза



01/11/2013

Идиопатичнатa пулмонална фиброза (ИПФ) е хетерогенно заболяване с висока смъртност (средна преживяемост три години след поставяне на диагнозата), като ограничените възможности за лечение трябва да се прилагат своевременно и да обхванат честите тежки придружаващи състояния (белодробна артериална хипертония, бронхогенен карцином), според обзорна статия, публикувана в списание Lancet (1).

ИПФ е най-честата форма на идиопатичните интерстициални пневмонии с пикова честота от средата на петото до средата на седмото десетилетие, с неизвестна етиология и хистопатологични и рентгенографски данни за типична интерстициална пневмония. Ходът на заболяването е хроничен, прогресивен и необратим, като патогенетичните механизми остават неизвестни.

Основните хистопатологични характеристики на идиопатичнита интерстициална пневмония са хетерогенни нарушения с участъци на суб-плеврална и парасептална фиброза, със зони тип „пчелна пита“ (кистични фиброзни участъци, маркирани от бронхиален епител, съдържащи муцин и различни проинфламаторни клетки) и нормален белодорбен паренхим, който е по-слабо засегнат от фиброзни промени.

Възпалителните промени не са толкова изразени и са представени предимно от отделни зони на лимфоплазматични интерстициални инфилтрати. Дисрегулацията на адаптивните имунни механизми и последващите възпалителни промени са в основата на формирането на белодробната фиброза.

Предполага се, че ИПФ се дължи на абнормно активиране на алвеоларните епителни клетки и на повишената продукция на медиатори, които водят до стимулация, пролиферация и миграция на мезенхимните клетки, с краен резултат формиране на фибробластни и миофибробластни огнища. Активираните миофибробласти секретират повишено количество екстрацелуларни матриксни молекули, предимно колаген, което води до деструкция на белодробния паренхим.

Клинична изява

Заболяването протича с дискретни клинични прояви (при стабилната или бавно прогресиращата му форма) – кашлица и прогресивна диспнея при усилие, с аускултаторна находка от двустранни базални влажни звънливи хрипове.

ИПФ има разнообразен клиничен ход, със средна преживяемост от 2-5 години след поставяне на диагнозата. Напреднала възраст (над 70 години), тютюнопушене, нисък индекс на телесна маса, големи зони на засягане (обективизирани чрез високорезолюционен образен метод), както и съпътстващата пулмонална хипертония се асоциират с лоша прогноза.

В началото болните са с намалени белодробни обеми и капацитет, с хипоксемия в покой, която се влошава при усилие. Средният годишен спад на форсирания витален капацитет на белия дроб варира от 0.13 до 0.21 l.

Бързопрогресиращата форма на болестта се среща предимно при мъже, които са пушачи. Независимо от почти сходните изменения в белодробния капацитет, находката от образното изследване и хистологичните промени при поставяне на диагнозата, тази форма има по-неблагоприятна прогноза.

Активирането на MAPK-EGR1-HSP70 (митоген активирана протеин киназа – ген за ранен растежен отговор 1 – протеин на топлинния шок 70) патологичният път, който регулира индуцираните от тютюневия дим възпалителни промени, обуславя бързото прогресиране на заболяването и намаляване на преживяемостта.

Острата форма се среща при 5 до 20% от случаите с ИПФ, със смъртност надвишаваща 60% при хоспитализация и 90% през първите шест месеца след поставяне на диагнозата.

Морфологично се обективизират дифузна алвеоларна деструкция с типични промени на интерстициална пневмония, като причините за това вероятно са миграцията на циркулиращите фиброцити и епителиална апоптоза.

Острата форма се характеризира с бързопрогресиращ ход на заболяването, чиято диагноза се подпомага от клиничнака картина (влошаване на диспнеята с дни до няколко седмици), лабораторни (значително намаляване на парциалното налягане на кислорода – РаО2 в артериална кръв) и образни методи на изследване (двустранно в основата на белите дробове дифузни инфилтрати тип „матово стъкло“ и консолидиране на белодробния паренхим с типични интерстициални промени, видими при компютърна томография на белия дроб с висока резолюция).

Окончателната диагноза ИПФ се поставя с белодробна биопсия.

Понякога ИПФ може да се комбинира с белодробен емфизем (предимно при интезивни пушачи), пулмонална хипертония, бронхогенен карцином (дължащ се на хронична ДНК увреда с мутация на р53 гена, както и загуба на гена, кодиращ протеин FHIT – fragile histidine triad), които значително влошават прогнозата при болните.

Teрапевтични възможности

В проведените досега клинични проучвания, включващи терапия с нови класове медикаменти (etanercept, IFN gamma, bosentan, imatinib mesilate), при болни с ИПФ с леки до умерени функционални нарушения, не се установява подобряване на прогнозата.

Като цяло, пациентите с ИПФ и умерени до тежки функционални увреждания и/или със свързани заболявания (като белодробна хипертония) не са участвали в тези изпитвания, въпреки че такива са много от наблюдаваните във всекидневната клинична практика случаи.

Терапията с глюкокортикоиди и имуносупресори е конвенционален подход за лечение на това заболяване (комбинирано използване на prednisone с azathioprine или cyclophosphamide при пациенти с ИПФ и леко до умерено нарушение на белодробната функция).

Приложението на антиоксиданта N-acetylcystein (NAC), в комбинация с prednisone и azathioprine (тройна комбинация), за период от 32 седмици бе свързано в сравнение с плацебо с повишаване на общата смъртност, честотата на хоспитализациите (поради изостряне на заболяването) и на лекарствено-свързаните тежки странични ефекти (2). Според авторите на това проучване (PANTHER-IPF) тройната комбинация prednisone, azathioprine и NAC не носи клинични ползи при пациенти с ИПФ и леки до умерени функционални нарушения.

С обещаващ ефект при тази популация болни се свързва новият инхибитор на трансформиращия растежен фактор бета (TGFbeta) – pirfenidone. Неговото приложение забавя намалението на виталния капацитет и води до удължаване на периода без прогресиране на болестта до 52 седмици.

Във фаза 3 на клиничните проучвания CAPACITY 1 и 2, сравнили ефективността на pirfenidone спрямо плацебо, е постигнато значително намаляване на спада на форсирания витален капацитет и подобряване на показателите на теста за 6-минутно ходене (6 minute walk test – 6MWT) в терапевтичната група.

В друго немаскирано изпитване пациенти с ИПФ, получавали комбинация от prednisolone и антикоагулант (антагонист на витамин К или нискомолекулен хепарин), са с подобрена обща преживяемост за период от три години и намалена смъртност, дължаща се на изостряне на болестта (63% спрямо 35%) в сравнение със самостоятелното приложение на prednisolone. В същото време, фаза 3 клинично проучване бе преустановено предсрочно в САЩ поради липсата на ефект на warfarin спрямо плацебо.

Белодробната трансплантация е единствената терапия, която удължава преживяемостта при напреднала форма на ИПФ, макар че пет години след интервенцията тя е около 44%.

Времето за предприемане на този вид дефинитивна терапия не може да бъде уточнено, тъй като успехът зависи от клиничната форма на болестта. Обикновено пациентите се представят в късните фази на заболяването и леталният изход може да настъпи преди трансплантацията.

Ембрионалните и стволовите клетки, произлизащи от тъкани на възрастни, могат да подпомогнат регенерацията и възстановителните процеси в белите дробове. Най-обещаващи в тази област са мезенхимните стволови клетки.

Друга обещаваща възможност за терапия е биоинжереният метод за синтез на бял дроб с използване на неонатални епителни белодробни клетки и микроваскуларни белодробни ендотелиални клетки.

Трансплантирането на получената по този начин белодробна тъкан може да участва в газообменни процеси, но тези метод засега има успех само при модели на увреждане на белия дроб с bleomycin (по-лека форма, отколкото е ИПФ).

Пациентите с изострена форма на ИПФ се лекуват с широкоспектърни антибиотици и кортикостероиди. Често е необходима и механична вентилация, но нейното приложение не води до намаляване на вътреболничната смъртност при тези случаи.

При болните с ИПФ и пулмонална артериална хипертония терапията със селективни инхибитори на фосфодиестераза тип 5 (sildenafil) понижава белодробното съдово съпротивление и подобрява газообмена. Sildenafil може да постигне намаление на задуха и подобрение на качеството на живот при пациентите с напреднала белодробна фиброза. (ОИ)

За допълнителна информация:

Idiopathic pulmonary fibrosis. http://emedicine.medscape.com/article/301226-overview#showall

Sildenafil e от полза при напреднала идиопатична белодробна фиброзa. МД, декември 2010, бр. 8 http://www.spisaniemd.bg

Използван източник:

1. King T., Pardo A., Selman M. Idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet 2011; 378 (9807) :1949-1961 http://www.thelancet.com

2. The Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network. Prednisone, azathioprine, and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2012; 366 (21): 1968-1977 http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1113354