Esmya – фармакологични свойства и клинична ефективност



01/11/2013

Esmya* (ulipristal acetate) e първи представител на пероралните селективни модулатори на прогестероновите рецептори (SPRM), който действа в ендометриалната и миометралната тъкан, и инхибира овулацията. Той се прилага перорално и се характеризира с тъканна специфичност и частичен антагонистичен ефект спрямо прогестерона.

Медикаментът има директен ефект върху миомните възли като намалява техния размер чрез инхибиране на клетъчната пролиферация и индуциране на апоптоза. Той се свързва и с глюкокортикоидния рецептор, но няма клинично значим афинитет към естрогенните, андрогенните и минералкортикоидните рецептори.

Клинични ефекти

- Eндометриум. Ulipristal acetate упражнява пряк ефект върху ендометриума. При започване на всекидневно приложение на доза от 5 mg по време на менструалния цикъл, повечето пациентки (включително тези с миоми) завършват първата си менструация, но след това настъпва спиране на цикъла до преустановяване на лечението. При спирането на лечението с медикамента, менструалните цикли се възобновяват до четири седмици.

Прякото действие върху ендометриума води до клас-специфични хистологични изменения - неактивен и слабо пролифериращ епител, свързан с асиметрия на стромалния и епителния растеж, водещ до проминиращи кистозно разширени жлези с примесени естрогенови (митотични) и прогестинови (секреторни) епителни ефекти.

Такава находка се наблюдава при около 60% от пациентките, лекувани с Esmya в продължение на три месеца. След прекратяване на терапията настъпва обратимост на измененията, които не трябва да се бъркат с ендометриална хиперплазия.

Около 5% от пациентките в репродуктивна възраст, които изпитват тежко менструално кървене, имат дебелина на ендометриума над 16 mm. При 10-15% от болните, лекувани с ulipristal acetate, ендометриумът може да се удебели (>16 mm) по време на лечението. Това удебеляване отзвучава след прекратяване на лечението и възобновяване на менструацията.

Ако удебеляването на ендометриума персистира три месеца след края на лечението и възобновяването на менструациите, може да се наложи да бъде изследване според обичайната клинична практика, за да се изключат подлежащи състояния.

- Фиброзни тумори. Ulipristal acetate упражнява пряко действие върху фиброзните тумори, като намалява размера им чрез инхибиране на клетъчната пролиферация и индуциране на апоптозата.

- Хипофиза. Дневна доза ulipristal acetate 5 mg инхибира овулацията при повечето пациентки, демонстрирано от нивата на прогестерон (около 0.3 ng/ml). Дневните дози потискат частично нивата на фоликулостимулиращия хормон (FSH), но серумните нива на естрадиол се запазват в средния фоликуларен диапазон при повечето лекувани жени и са сходни с тези при приемалите плацебо. През трите месеца на лечение медикаментът не повлиява серумните нива на TSH, ACTH или пролактина.

Фармакокинетични свойства

- Абсорбция. След перорално приложение на единична доза от 5 mg или 10 mg, ulipristal acetate се резорбира бързо със Cmax на първия час съответно 23.5+/-14.2 ng/ml и 50+/-34.4 ng/ml и се преобразува бързо в активен метаболит

- Разпределение. Свързва се във висока степен (>98%) с плазмените протеини, включително албумина, алфа-1-киселия гликопротеин и липопротеините с висока и ниска плътност

- Биотрансформация/елиминиране. Преобразува се лесно в моно-N-деметилирания и след това в ди-N-деметилирания си метаболит. In vitro данните показват, че това се медиира предимно от цитохром P450 3А4 (CYP3A4). Основният път на елиминиране е чрез изпражненията, като по-малко от 10% се екскретират в урината. Плазменият полуживот след единична доза от 5 mg или 10 mg е около 38 часа.

Към момента не са провеждани фармакокинетични проучвания с медикамента при жени с нарушена бъбречна или чернодробна функция. Поради медиирания от CYP450 метаболизъм, се очаква чернодробните увреждания да променят елиминирането му в посока увеличена експозиция.

Клинична ефикасност и безопасност

Проведените конвенционални предклинични фармакологични проучвания не показват значим риск и токсичност. Повечето нежелани странични ефекти са свързани с действието му върху прогестероновите и глюкокортикоидните рецептори (при по-високи концентрации).

Ефективността и безопасността на ulipristal acetate 5 mg и 10 mg е доказана в две фаза 3 проучванията (PEARL I и PEARL II) при общо 498 пациенти с много тежко менструално кървене, свързано с маточни фиброзни тумори:

- PEARL I установи сигнификантна промяна в общия обем на миомата и при двете дози на медикамента (2). В сравнение с плацебо, ulipristal acetate е довел до намаление на болковия синдром.

Той е индуцирал доброкачествени хистологични промени, които са регресирани до шестия месец след преустановяване на лечението. Неблагоприятните странични ефекти не се различават съществено между трите групи, като най-чести при ulipristal acetate са били главоболие и болезненост в гърдите.

- PEARL II сравнява ulipristal acetate с инжекционен GnRH (leuprolide acetate) (3). Резултатите показват контрол на маточното кървене при 90% (в групата с ulipristal acetate 5 mg), 98% (в групата с ulipristal acetate 10 mg) и 89% (в групата с leuprolide acetate). Контролът на по-значимите епизоди на кървене е настъпил сигнификантно по-бързо в групите с ulipristal acetate, отколкото при leuprolide acetate.

И в трите групи е отчетено намаление при трите най-големи миомни възли, съответно с 36, 42 и 53%. При пациентките, които не са били подложени на хистеректомия или миомектомия, ulipristal acetate е имал по-продължителен ефект по отношение на редукцията на обема на миомните възли за шестмесечния период след преустановяване на терапията, в сравнение с leuprolide acetate.

Умерени и тежки форми на топли вълни са регистрирани съответно при 11 и 10% (в групите с ulpristal acetate) и 40% (при leuprolide acetate). Не е установена сигнификантна разлика между медикаментите по отношение на други неблагоприятни странични ефекти, както и в честотата на преустановяване на терапията. (ИТ)

* Esmya (ulipristal acetate) на Gedeon Richter е регистриран в България (www.bda.bg, www.medicine.bg)

За допълнителна информация:

Esmya - ефективно повлияване на симптомите при миома на матката. MD 2013, бр. 4 www.spisaniemd.bg

Esmya: ново лечение на фибромиоми на матката преди хирургична намеса. МD 2012, бр. 4

Използвани източници:

1. EMA Esmya (ulipristal acetate) www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/002041/WC500124089.pdf

2. Donnez J., Bouchard P., Zakharenko N. et al. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl J Med 2012; 366: 409-420 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1103182#t=articleTop

3. Donnez J., Tomaszewski J., Vazquez F. et al, for the PEARL II Study Group. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med 2012: 366: 421-32 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1103180#t=articleTop