Sofosbuvir – нова терапевтична възможност при болни с HCV инфекция генотип 2 и 3



01/09/2013

Пациентите с хепатит С вирусна инфекция (HCV) генотип 2 и 3, при които терапията с peginterferon-alfa-2a и ribavirin, не може да бъде прилагана, се повлияват ефикасно от комбинираното лечение с новия перорален нуклеотиден инхибитор sofosbuvir* и ribavirin за период от 12 или 16 седмици, като ефикасността е по-изразена при генотип 2 и при болните без чернодробна цироза, показаха резултатите от няколко проучвания, публикувани в New England Journal of Medicine (NEJM) (1, 2).

От общо седемте генотипа на HCV, генотип 2 и 3 са най-разпространените в Европа. В САЩ най-често се среща генотип 1, а в Индия - генотип 3.

Терапията на инфекцията с HCV се промени динамично през последните години. До неотдавна за златен стандарт бе приета комбинацията от peginterferon-alfa-2a и ribavirin за среден период от 24 до 48 седмици, която води до постигането на траен вирусологичен отговор при 70-85% от болните, нелекувани до момента (3).

Но значителна част от пациентите с HCV-инфекция остават нелекувани поради абсолютни или относителни контраиндикации за прилагане на интерферонова терапия, като чернодробна недостатъчност, автоимунно нарушение или психично заболяване.

Интерферонът се асоциира и със сериозни нежелани рекации, включително хематологични нарушения, което може да доведе до отказ от терапия. Между 15 и 30% от болните с HCV-инфекция с генотип 2 и 3, не се повлияват от интерфероновата терапия, поради което се нуждаят от алтернатива за лечение.

Натрупващите се през последните години научни данни за биологията на HCV, доведоха до идентифицирането на специфични протеини, ангажирани в репликацията на вируса, които могат да бъдат атакувани като нови терапевтични цели от протеазни и полимеразни инхибитори.

Появата на протеазните инхибитори telaprevir и boceprevir преди две години постави началото на нова ера в лечението на HCV-инфекцията (3). Въпреки това, тези медикаменти са ефективни само при генотип 1. Освен това, те трябва да се прилагат в комбинация с пегилиран интерферон и ribavirin, тъй като самостоятелното им използване води до развитието на лекарствена резистентност и липса на траен вирусологичен отговор.

В списание NEJM две групи от изследователи описват ефикасността на sofosbuvir, нов нуклеотиден инхибитор, в серия от четири експериментални фаза III клинични изпитвания, в които са включени пациенти с HCV-инфекция (1, 2).

Пероралният нуклеотиден аналог sofosbuvir блокира HCV-специфичната NS5B полимераза (нов полимеразен инхибитор), като по този начин възпрепятства вирусната репликация. Той представлява алтернатива на стандартното лечение с пегилиран интерферон, като за период от три месеца постига отговор при съответно 93% и 61% от пациентите, инфектирани с генотип 2 и 3 на HCV, като демонстрира много добър профил на безопасност.

В три рандомизирани проучвания - FISSION, POSITRON и FUSION - изследователите се фокусират върху болните с HCV-инфекция генотип 2 и 3, обхващащи групи, нелекувани до момента, прекъснали лечението с пегилиран интерферон поради сериозни нежелани реакции или такива, които не са отговорили на лечението с интерферон. Всички проучвания са демонстрирали сходен терапевтичен резултат - постигане на траен отговор на 12-ата седмица след преустановяване на антивирусното лечение.

В четвъртото, отворено изследване, NEUTRINO, е оценена ефикасността на sofosbuvir-базираните терапии при пациенти с HCV-инфекция, но с генотип 1, 4, 5 и 6.

В клиничното изпитване FISSION 499 болни с HCV-инфекция генотип 2 или 3, нелекувани до момента, са били рандомизирани на 12-седмично лечение със sofosbuvir с ribavirin или на peginterferon-alfa-2a и ribavirin за 24 месеца.

Стандартната терапия е била асоциирана с успех при 78% при пациентите с генотип 2 и при 63% от тези с генотип 3, съпоставени съответно с 97 и 56% за болните със sofosbuvir-базираната терапия. Нежеланите реакции, включващи главоболие, гадене, неутропения, са били значимо по-редки при лечението със sofosbuvir (1).

В проучването POSITRON, пациенти, които не са били показани за интерфероново лечение (анамнеза за предхождащо психично заболяване или автоимунно нарушение), са били рандомизирани на sofosbuvir с ribavirin (207 души) или плацебо (71 души). Нито един от контролите не е постигнал траен отговор, за разлика от участниците в терапевтичната група - съответно: при 93% от пациентите с генотип 2, 61% от тези с генотип 3 на хепатит С, 81% от случаите без цироза и 61% от болните с цироза (2).

В изпитването FUSION са включени пациенти, при които не е бил постигнат траен терапевтичен отговор със стандартнтата peginterferon-alfa-2a-базирана терапия. При участниците е била сравнена ефикасността на 12-седмичното лечение със sofosbuvir- ribavirin с по-дълъг, 16-седмичен курс със същите медикаменти. По-дългото лечение е било асоциирано със статистически значими по-благоприятни резултати - от 86 на 94% за генотип 2 и особено за болните с генотип 3 - от 30 на 62% (2).

Изследователите доказват ефикасността на sofosbuvir и при пациентите с останалите типове генотип на HCV-инфекция - 1, 4, 5 и 6. В проучването NEUTRINO, болните, лекувани с комбинация от sofosbuvir, ribavirin и peginterferon-alfa-2a за период от 12 седмици, са постигнали траен терапевтичен отговор, достигащ до 90% (1).

В световен мащаб, близо 170 милиона са инфектирани с HCV, като 350 000 загиват всяка година от усложненията на инфекцията. Хроничната инфекция с HCV, води до чернодробна цироза, чернодробна недостатъчност и първичен хепатоцелуларен карцином. Тя е една от водещите причина за чернодробна трансплантация.

Скоростта, с която се разработват новите медикаменти за лечение на HCV-инфекцията, е безпрецедентна в науката. Публикуването на данните от клиничните проучвания със sofosbuvir в научната литература става само три години след откриването на активната субстанция (3).

Резултатите от цитираните клинични изпитвания показват, че промяната в клиничната практика е неизбежна. Все още, обаче, е твърде рано да се детронира интерферонът от водещото му място в терапията на HCV-инфекцията.

От друга страна, всички проучвания дo момента, използват комбинирани режими на sofosbuvir с ribavirin. Oстава открит и въпросът за дълготрайния профил на безопасност на новия антивирусен медикамент...

Следващата най-логична стъпка е да се комбинира sofosbuvir с други директно действащи антивирусни медикаменти. Ще отпадне ли в бъдеще интерферон от терапевтичните схеми за лечение на хепатит С? Повечето изследователи не считат, че това ще се случи, но са уверени, че e настъпило време за нов поглед върху проблема.

Поради токсичните си ефекти, интерферон се прилага внимателно от гастроентеролози, наричани „интерферонологисти“, при пациенти, които нямат анамнеза за психично заболяване (3). Половината от инфектираните с HCV случаи се нуждаят от терапевтична алтернатива поради неблагоприятен профил на безопасност или на поносимост на интерферон, или поради липсата на траен отговор. Всичко това потвърждава нуждата от нови антивирусни средства срещу една разпространена инфекция, която е свързана със сериозни чернодробни увреждания. (КД)

* Sofosbuvir (работни имена PSI-7977 или GS-7977) бе открит от американската фирма Pharmasset, а след това купен и разработен от биотехнологичната Gilead Sciences през януари 2012 за $11.2 милиарда. От покупката до май 2013 цените на акциите на Gilead Sciences се увеличиха с 43% заради очакванията за милиардни приходи от продажбите на sofosbuvir. Gilead Sciences вече подаде документи във FDA за одобрение за продажба на sofosbuvir в САЩ - решението на регулаторния орган се очаква през декември тази година.

Във фаза II клинични проучвания комбинираното лечение със sofosbuvir и ribavirin при пациенти с хепатит С вирусна инфекция генотип 2 или 3 за период 12 седмици е постигнало траен вирусологичен отговор при съответно 100% от нелекуваните до момента случаи и при 68% от лекуваните със стандартната терапия, включваща пегилиран интерферон. При нито един от участниците в тези изпитвания не е наложило преустановяване на приема на софосбувир поради нежелани странични реакции.

Използвани източници:

1. Lawitz E., Mangia A., Wyles D. et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. NEJM 2013, 368:1878-1887 www.nejm.org

2. Jacobson I., Gordon S., Nelson D. et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options. NEJM 2013, 368:1867-1877

3. Drenth J. HCV treatment - no more room for interferonologists? NEJM 2013, 368(20):1931-1932

4. Gilead announces U.S. FDA priority review designation for sofosbuvir for the treatment of hepatitis C. www.gilead.com/news/press-releases/2013/6/gilead-announces-us-fda-priority-review-designation-for-sofosbuvir-for-the-treatment-of-hepatitis-c