Поведение при инциденталоми

По-новите образни методи за диагностика като ултрасонография с висока резолюция, компютърна томография (CТ) и контрастно-усилено магнитно резонансно изобразяване (МRI), както и позитронно-емисионна томография с натрупване на флуородеоксиглюкоза (FDG- PET)*, водят до по-често диагностициране на инциденталомите в ендокринната система, показаха резултатите от анализ, публикувани в списание Nature Reviews Endocrinology (1).

Терминът инциденталом (inci-dentaloma) се отнася за случайно (инцидентно) открито с образна диагностика асимптомно или олигосимптомно туморно образувание в съответна анатомична област, като най-често подобни тумори се обективизират в органи на ендокринната система - хипофиза, щитовидна жлеза, паращитовидни и надбъбречни жлези.

Поради нерядко асимптомното (субклинично) им протичане, липсата на хормонална секреция, както и поради различните размери и хистологична характеристика, все още няма яснота относно терапията след диагностицирането на инциденталом в някои от органите на ендокринната система.

Питуитарни инциденталоми. Това са тумори на хипофизната жлеза, диагностицирани по време на образни изследвания в областта на главата. По-голямата част от тях са микроаденоми (с размер под 10 mm), но понякога се срещат и други образувания, лесно различими от аденома - краниофарингеоми, менингиоми, метастази, кисти от джобчето на Rathke (кисти на Ратке), дермоидни и епидермоидни кисти, хипофизит и аневризми.

Други лезии като питуитарният хондросарком, хордом, ганглиоцитом, грануломатозно-клетъчни тумори, епендимом, фибросарком, хемангиоперицитом, кавернозен хемангиом, меланом и лимфом са по-трудно различими от аденомите. Питуитарните карциноми са изключително редки.

Питуитарните аденоми се разделят на микроаденоми (повечето от случаите) и макроаденоми, в зависимост от това, дали размерът им е под или над един сантиметър. Докладваната честота на асимптомните микроаденоми варира между 1.5-31.1% (средно 14.4%) и 3.7-38.5% (средно 22.5%), съответно при патоанатомични и рентгенологични изследвания.

Gadolinium-усиленото MRI е методът с най-голяма диагностична стойност за откриване на микроаденомите на хипофизната жлеза. Макроаденомите са много по-редки (<0.5%).

Позитронно-емисионната томография (positron emission tomography - PET, ПЕТ) все повече се използва за диагностициране на инциденталомите, въпреки че с FDG-PET не може да бъде изобразена нормалната хипофизна жлеза (този метод е най-подходящ за визуализиране на образуванията на щитовидната жлеза - с него се откриват около 33% от туморите в тази анатомична област).

Аденомите могат да бъдат симптоматични, вследствие на хормонална секреция, или при големи размери да водят до главоболие (повишено налягане), нарушена функция на хипофизната жлеза (хипопитуитаризъм), зрителни увреждания (поради притискане на очния нерв) или до неврологичен дефицит (притискане на други черепномозъчни нерви).

Имунохистохимичният анализ, проведен post mortem, показва, че значителна част от тези лезии (22-66%) са позитивни за prolactin, а по-малка част от тях - за растежен хормон (GH, РХ), адренокортикотропен хормон (ACTH, АКТХ), фоликулостимулиращ хормон (FSH, ФСХ), лутеинизиращ хормон (LH, ЛХ), алфа-субединица и тиреоид-стимулиращ хормон (TSH, ТСХ). Въпреки това, в повечето от случаите те са без клинична изява (тихи хормонално-положителни аденоми, които рядко прогресират до хормонално-активни тумори).

Оценката на ендокринната функция може да обективизира наличието на функциониращи аденоми, дори и при липса на типични симптоми, макар че белезите на питуитарна дисфункция могат да бъдат дискретни.

Оплаквания като намалено либидо или еректилна дисфункция например, асоциирани с хипeрсекреция на пролактин или с хипогонадизъм, могат да бъдат подминати, особено при мъже над 50 години, поради обясняване на тези проблеми с напредване на биологичната възраст.

Алгоритъм на поведение при питуитарни инциденталоми

Микроаденоми (<1 cm) - показани са следните хормонални изследвания за определяне на хиперсекреция:

- Пролактин

- IGF-1 - инсулино-подобен растежен фактор

- Кортизол след супресионен тест с 1 mg dexamethasone (DST)

- Проследяване с образен метод - удачно е провеждането на MRI на първата година, след което на всеки две години до пет години при по-големи микроаденоми (4-10 mm).

Макроаденоми (>1 cm) - показани са следните хормонални изследвания за определяне на хиперсекреция:

- Пролактин

- IGF-1

- Кортизол след супресионен тест с 1 mg dexamethasone

Изследване за хормонален дефицит

- Базална и на 30 минута след прием на синтетичния аналог на ACTH tetracosactide стойност на кортизол или инсулин-индуцирана хипогликемия (тест за инсулинова толерантност - ITT)

- Тестостерон, менструален статус, изследване на естрадиол, FSH, LH

- IGF-1, тест за стимулиране на растежен хормон (ITT, глюкагонов тест, GHRH + аргининов тест)

- TSH, свободен T4

Изследвания за диагностициране на механично притискане:

- Определяне на зрителни полета (периметрия по Goldmann)

- Изследване на черепномозъчни нерви, проследяване с образен метод

- Повторно MRI на шести месец и на 12-и месец, след това всяка година за общо пет години; последващо проследяване на две-три години за по-големи макроаденоми, които са близо до chiasma opticum

Ендокринно проследяване:

- Анализ за евентуалната поява на нови хормонални дефицити (всяка година или в случай на туморен растеж)

Индикациите за хирургично лечение са:

- Функционални аденоми

- Значително нарастване и механично притискане от страна на тумора

Тиреоидни инциденталоми. Това са най-честите ендокринни инциденталоми и се дефинират като лезии, открити като случайна находка по време на образни изследвания в шийната област, проведени поради други показания (различни от заболяване на щитовидната жлеза).

При аутопсия те се установяват при 49.5-65% от хората (една трета са единични възли), с ехография - при 19-67% и с PET - при 0.9-2.3%. Малигнени са около 7.7-28.8% от тези туморни образувания (около 33% при диагностицирането им с PET, особено при фокално изменение).

Честотата на тиреоидните възли зависи от изследваната популация, йодната обмяна, пола и възрастта на изследваните болни (по-чести са при жени и при възрастни), като е най-висока в районите с ендемична гуша. По-голямата част от тези възли са бенигнени.

Размерът на открития възел е важна детерминанта за по-нататъшна оценка. Препоръчва се тънкоиглена аспирационна биопсия за лезии над 1-1.5 cm, освен ако съвкупността от ехографски белези не предполага бенигненост (например изоехогенност с гъбовиден изглед, ясно очертани граници).

Тиреоидните възли, по-малки от 5 mm, диагностицирани с ехография с висока резолюция, не изискват по-нататъшни изследвания, освен при екстракапсуларен растеж или метастази в шийните лимфни възли. За лезии >/=5 mm решението за последващи диагностични мерки трябва да се базира на анамнезата, образните методи на изследване и клиничната изява.

Показани за тънкоиглена аспирационна биопсия са пациенти под 14 или над 70 години, с анамнеза за малигном, фамилна анамнеза за медуларен или папиларен тиреоиден карцином, или синдром на тиреоидния карцином (множествени ендокринни неоплазии тип 2, ФАП - фамилна аденоматозна полипоза, болест на Cowden и синдром на Gardner), при възли с размери >1.0-1.5 cm (или бързо нарастващи възли), със съмнителна структура за малигненост при проведената ехография или със суспектна шийна лимфаденопатия, при фокални тиреоидни FDG-PET инциденталоми, както и при мъже с единични възли.

Най-важната задача при случайно открит възел на щитовидната жлеза е да се изключи тиреоиден карцином. Откритите с PET инциденталоми крият висок риск за малигненост, поради което налагат по-агресивно поведение за уточняване и лечение.

Тънкоиглената аспирационна биопсия (ТАБ, FNA) под ехографски контрол и последвалото я хистологично изследване определя диагнозата при 95% от случаите.

Клиничните белези за малигненост на тиреоидните инциденталоми са:

- Възраст (70 години)

- Анамнеза за злокачествено заболяване, особено ако лечението включва облъчване в областта на шията

- Фамилна анамнеза за тиреоиден медуларен или папиларен карцином, или за синдром на тиреоидния карцином

- Мъже с единичен тиреоиден възел

Признаците за малигненост на лезиите на щитовидната жлеза от образните изследвания са:

- Ехография: размери над 1-1.5 cm, набелязана хиперехогенност, неправилни или микролобулирани граници, микрокалцификации, неравномерна структура, окръглена форма (по-голям преднозаден отколкото напречен размер), суспектна шийна лимфаденопатия

- Фокален тиреоиден карцином

- Тиреоидните инциденталоми, диагностицирани с СТ, МRI или FDG-PET, подлежат на оценка с високорезолюционна ехография

Хормонални изследвания, показани при тиреоидни инциденталоми:

- TSH - при повишаването му, да се измерва нивото на свободния тироксин с цел диагностициране на хипотиреоидизъм и ТРО антитела (антитела срещу тиреоидна пероксидаза, ТРОAb) за евентуалното наличие на автоимунен тиреоидит.

Когато стойностите на TSH са ниски, е удачно изследването на Т3 или Т4, за да се установи дали се касае за хипертиреоидизъм или е показана сцинтиграфия (при много ниски или потиснати нива на TSH) за потвърждаване на „топъл“ възел (при тези случаи не е е необходимо да се провежда ТАБ, поради ниския риск за малигненост на „топлия възел“).

TSH с долногранични нормални стойности се асоциира с нисък риск за тиреоиден малигном и обратно - повишените и горнограничните нива се свързват с повишен риск.

- Калцитонин - при повишението му, да се установят причините за това - употреба на инхибитори на протонната помпа, бъбречно нарушение, автоимунни заболявания, хиперкалциемия, употреба на алкохол, пушене, сепсис, хетерофилни антикалцитонинови антитела, други ендокринни тумори. При липса на тези провокиращи фактори, повторен тест за калцитонинови нива и при персистиране на повишени стойности - провеждане на тест с пентагастрин.

Измерването на базалните нива на калцитонина може да бъде от полза за начална оценка на тиреоидните възли.

Повишени стойности (след изключване на други причини) могат да се наблюдават по-често при пациентите с окултен медурален тиреоиден карцином, а неговото диагностициране е много важно, тъй като клинично изявеното заболяване има неблагоприятна прогноза.

Терапевтично поведение според резултатите от ТАБ:

- Недостатъчен материал за изследване от ТАБ - повтаряне на изследването под ехографски контрол

- Доброкачествено образувание - клинична оценка, повторна ТАБ при нарастване на тумора

- Малигнено образувание - фоликуларна лезия/неоплазма - хирургично лечение при по-голямата част от тях; хистологичното изследване не може да изключи малигнения характер на фоликуларните лезии, поради което при повечето от тях се провежда оперативно лечение

- Суспектни за малигненост инциденталоми - хирургично лечение

Поведение без извършена първоначална ТАБ:

- В рамките на две години всяка година ултразвуково изследване, след това - на всеки три до пет години, в зависимост от клиничната изява

Първичният хиперпаратиреоидизъм е относително рядко заболяване, като уголемените паращитовидни жлези могат да бъдат установени инцидентно при 0.2 до 4.5% от случаите по време на оперативна тиреоидектомия или при 0.4-0.62% от случаите с ултразвуково изследване в областта на шията. При аутопсия аденоми се откриват при 2.4% от случаите, докато хиперплазията на паращитовидните жлези е по-честа - при 7%.

Лъчетерапията в областта на шията води до увеличаване на риска за заболявания на паращитовидните жлези. Предоперативният първичен хиперпаратиреоидизъм е много рядко състояние. Асимптомният хиперпаратиреоидизъм понякога се асоциира със сърдечносъдови усложнения, остеопоротични фрактури, нефролитиаза или бъбречна недостатъчност.

Независимо от ниската честота на клинично значим първичен хиперпаратиреоидизъм, при суспекция за такъв след изследване в областта на шията, се препоръчва изследване на нивата на калций и паратиреоиден хормон (PTH). Показанията за оперативно лечение са повишени нива на калций, млади (под 50 години) пациенти, остеопороза и креатинин под 60 ml/min.

Адренални инциденталоми. Тяхното откриване нараства поради все по-честото използване на абдоминална СТ, ехография или MRI. Лезиите в надбъбречните жлези са двустранни и по-чести при възрастните хора, като се наблюдават при 0.4-5% от случаите при образно изследване и при около 1.1-8.7% при аутопсия (0.2% при млади хора, 4-5% при хора на средна възраст и при 6.9% от тези над 70 години).

С подобряването на диагностичните методи, нараства все повече честотата на откритите функционални (с автономна хормонална секреция) адренални инциденталоми.

Интересен факт при пациентите с адренални инциденталоми е, че независимо от липсата на характерна симптоматика на хиперкортизолизъм, ендокринната оценка обективизира дискретна хиперфункция на надбъбречните жлези - повишени нива на кортизол, алдостерон, катехоламини и по-рядко - на андрогени.

Първичният хипералдостеронизъм се среща при 1.1-10% от случаите, а честота на редкия за общата популация феохромоцитом е 4-7% при адреналните инциденталоми. Автозомната секреция на кортизол е най-честата аномалия и може да достигне до 47% (главно поради липсата на точни критерии за дефинирането на това нарушение).

Размерът на инциденталомите не определя сам по себе си малигнеността на тумора (в миналото големият размер е бил единствен критерий за злокачественост), като се откриват и много малки адренокортикални карциноми.

С въвеждането на контрастната СТ и на MRI, различаването на злокачествените тумори е улеснено - например плътност под 10 HU (Hounsfield unit, единици на Хънсфийлд) при СТ означава повишено съдържание на мастна тъкан, което е белег за доброкачественост на образуванието - типична находка при адренален аденом, но рядка при метастази, адренокортикален карцином или феохромоцитом.

Поради риска за летален изход за всички пациенти с феохромоцитом, свързан с прекомерното отделяне на катехоламини, всички адренални лезии трябва да бъдат изследвани за хормонална секреция. Най-често за доказване на феохромоцитом се използват свободната плазмена и уринна концентрация на метанефрин.

Съотношението плазмен алдостерон/ренин (при липса на медикация, която да повлияе техните нива) определя наличието или липсата на първичен хипералдостеронизъм - болните с повишено съотношение подлежат на изследвания, като нормокалиемията не изключва диагнозата (по-голямата част от пациентите с доказан хипералдостеронизъм не са хипокалиемични).

За изясняване на автономната секреция на кортизол при адренални инциденталоми се използва тест с дексаметазон (външната апликация би следвало да потиска физиологичната секреция).

Размерът на адреналните инциденталоми определя терапевтичното поведение:

- >6 cm: Хирургично лечение (след ендокринна оценка и изключване на феохромоцитом)

- 4-6 cm: Хирургично лечение (след ендокринна оценка и изключване на феохромоцитом) при суспекция от образните методи (CТ >10 HU, нехомогенни лезии с неясни граници). Ако е взето решение за консервативно лечение, на третия месец се препоръчва повторно сканиране

- <4 cm: Хирургия при суспектни лезии или контролно наблюдение на всеки 3-6 месеца

- Образен метод на изследване всяка година до две години, като големите тумори налагат по-дълго проследяване

Оценка на ендокринната функция при адренални инциденталоми:

- Изключване на феохромоцитом: фракциониран метанефрин в урина или свободен плазмен метанефрин

- Изключване на хипералдостеронизъм: при пациенти с хипертония да се използва съотношението алдостерон/ренин

- Да се изключи автономна кортизолова секреция: нива на кортизол след дексаметазонова супресия (1 mg през нощта или нискодозов дексаметазонов тест на супресия - четири пъти по 0.5 mg за два дни); кортизолови нива в полунощ - в серум или слюнка; 24-часов свободен кортизол в урината; сутрешни нива на ACTH

Невъзможността за потискане на хормоналната секреция след приложение на дексаметазон и другите позитивни тестове правят диагнозата вероятна (липса на прием на медикаменти, които да повишават кортизолните нива). При доказана автозомна кортизолова секреция, да се изключи и метаболитен синдром (перорален глюкозо-толерантен тест) и остеопороза.

Показанията за хирургично лечение на адреналните инциденталоми (след първоначалното изключване на феохромоцитом) са:

- Размери над 6 cm и/или данни за малигненост от образните методи

- Нарастване на размерите на тумора

- Тумор с ендокринна функция

- Първичен хипералдостеронизъм: Хирургично лечение при потвърждаване на унилатерално заболяване

- Автозомна секреция на кортизол - липсват точно установени критерии; хирургично лечение при придружаваща патология или при абнормна ендокринна функция.

Изводи за клиничната практика:

- Повечето от питуитарните микроинциденталоми са без клинична значимост, докато макроинциденталоми налагат по-внимателен подход

- Тиреоидните инциденталоми носят значителен риск за малигненост, ТАБ е метод на избор за тяхното диагностично уточняване

- Паратиреоидните инциденталоми се срещат рядко

- При пациенти с адренални инциденталоми е необходимо да се проведат тестове за хормонална активност (повишени нива на кортизол, алдостерон и катехоламини)

- Автономната кортизолова секреция е най-честото нарушение при адренални лезии, като все повече данни показват, че субклиничният хиперкортизолизъм има неблагоприятни ефекти върху метаболитния профил и сърдечносъдовия риск

- Все още няма достатъчно доказателства от клинични проучвания, за да се препоръча рутинно хирургично лечение при секретиращи кортизол адренални инциденталоми

(ОИ)

* FDG-PET - fluorodeoxyglucose positron emission tomography

Използван източник:

1. Vassiliadi D., Tsagarakis S. Endocrine incidentalomas - challenges imposed by incidentally discovered lesions. Nature Reviews Endocrinology 2011; 7:668-680 www.nature.com/nrendo/journal/v7/n11/full/nrendo.2011.92.html