Нови антикоагуланти за превенция на инсулта при пациенти с предсърдно мъждене и захарен диабет



01/07/2013

Новите перорални антикоагулантни, със своите изразени предимства - начин на приложение, липса на необходимост от мониториране на хемостазеологичния статус и доказана ефикасност - изместват традицинните антикоагулантни в профилактиката на инсулта при пациенти с неклапно предсърдно мъждене (ПМ) и захарен диабет (ЗД), според обзор, публикуван в списание British Journal of Diabetes and Vascular Disease (1).

ПМ е добре познат рисков фактор за развитие на системен емболизъм и инсулт. Наличието на ПМ се асоциира с пет пъти по-голяма вероятност за инсулт и е водеща етиологична причина за мозъчносъдови инциденти при 30% от болните над 80-годишна възраст.

Честотата на ПМ нараства с възрастта - от 0.5% за групата 50-59 години до 9% за тези над 80 години. От друга страна, инсулт в условията на ПМ корелира с по-голяма смъртност и инвалидност, съпоставен със случаите със синусов ритъм.

ЗД също е независим рисков фактор за инсулт, като заболяването се свързва с до четири пъти по-голяма вероятност за развитие на мозъчносъдови инциденти, отколкото в недиабетната популация. В допълнение, сред пациентите с неклапно ПМ, наличието на ЗД е водещ независим предиктор за исхемичен инсулт.

Оценката на рисковите фактори за инсулт в популацията на пациентите с ПМ е от изключителна важност, като целта е идентифициране на болните с най-висок риск, които могат най-ефективно да се повлияят от прилаганата антикоагулантна терапия.

Една от скалите за оценка на риска за инсулт при болни с ПМ е системата CHADS2, която дава възможност да се определят рисковите групи, като за тези със сбор над две точки, се препоръчва започването на профилактика с антикоагуланти.

Приложението на скалата CHADS2 в клиничната практика разкри някои от ограниченията на системата, което доведе до разработването на нова, по-прецизна формула за оценка на риска за инсулт при болни с ПМ - системата CHA2DS2-VASс, която включва и допълнителни рискови фактори като възраст 65-74 години, женски пол и наличието на съдово заболяване (периферна съдова болест, исхемична болест на сърцето или аортна атеросклероза).

Най-голямото предимство на новата скала е, че позволява разделянето на пациентите на отделни рискови групи, като точно идентифицира болните с нисък риск, които не се нуждаят от антикоагулантно лечение.

На тези с анамнеза за един рисков фактор (с изключение на артериална хипертония и преживян инсулт) се препоръчва започването на перорална антикоагулантна терапия.

При болните със сбор от две или повече точки по скалата CHA2DS2-VASс трябва да се започне незабавно антикоагулатно лечение, с изключение на случаите с изразени противопоказания.

Традиционни антикоагуланти и тромбоцитни антиагреганти

Warfarin е синтетичен дериват на dicoumarol - естествен растителен продукт, изолиран от детелината и други растения. Инхибира витамин К епоксид редуктазата, която поддържа витамин К в активна форма, поради което е негов индиректен антагонист.

Warfarin намалява синтеза на витамин К-зависимите фактори на кръвосъсирването II, VII, IX и X, без да намалява активността на вече синтезираните комплекси. Пълният терапевтичен ефект на медикамента се постига едва след елиминиране на синтезираните фактори на коагулацията от кръвообращението.

Началото на действието на warfarin се асоциира с фактор VII, който има най-кратък полуживот, като пълният му ефект се постига два до три дни след елиминирането на протромбина, факторът с най-дълъг полуживот.

Като индиректен антагонист на витамин К (ВКА) варфарин намалява риска за инсулт при пациенти с ПМ с над 60%. Приложението му, обаче, е ограничено поради бавното му начало на действие, взаимодействията му с много храни и медикаменти и тесния му терапевтичен прозорец, който изисква постоянно мониториране на хемостазната функция (с цел поддържане на international normalized ratio - INR, в терапевтичните граници 2-3 най-малко 60% от времето). Терапията се асоциира с повишен риск за сериозно кървене, като едва една трета от пациентите поддържат желания висок процент време в терапевтичните граници (ВТГ).

Ацетилсалициловата киселина (ASA, АСК) намалява синтеза на тромбоцитния агрегатор тромбоксан. В рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания, ефективността на ASA за понижаване на риска за инсулт при ПМ достига едва 19-22% при сравним с антикоагулантната терапия риск за вътремозъчно кървене, особено при по-възрастните пациенти.

Нов клас антикоагуланти

Новите перорални антикоагуланти навлязоха в клиничната практика през последните години, но бързо се утвърдиха със своя различен механизъм на действие. Имат бързо начало, не променят фармакологичните си характеристики при взаимодействие с храни и медикаменти, не изискват мониториране на статуса на кръвосъсирване. Въпреки по-високата им цена, при тях отпада нуждата от лабораторни изследвания за редовно мониториране на INR, за разлика от варфарин.

Освен това, при пациенти с по-висок CHA2DS2-VASс скор (над 3 точки) приложението на новите антикоагуланти е свързано с намалена честотата на хоспитализации.

Три медикамента - dabigatran, rivoroxaban и аpixaban, са одобрени да се прилагат за профилактика на инсулт и системен емболизъм при неклапно ПМ в Европа. Те са доказали, че не отстъпват по ефикасност на варфарин, но при значимо по-нисък риск за интракраниално кървене и хеморагичен инсулт, както и необходимост от кръвопреливане.

За разлика от варфарин, който блокира образуването на голям брой активни витамин К-зависими коагулационни фактори (факторите II, VII, IX и X), новите антикоагуланти блокират само една стъпка в коагулационната каскада:

- dabigatran e пероралeн директен тромбинов инхибитор

- rivaroxaban и apixaban са перорални директни инхибитори на фактор Ха

Dabigatran (Pradaxa на Boerhinger Ingelheim) е перорален директен тромбинов инхибитор. Екскретира се предимно през бъбреците (80%), поради което е противопоказан при тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс - CrCl <30 ml/min или хронично бъбречно заболявaне стадий 4-5).

Ефикасността на dabigatran е проучена в изследването RE-LY, което съпоставя антикоагуланта в дози от 110 mg и 150 mg два пъти дневно с warfarin (2). В по-ниската доза dabigatran не е отстъпвал по ефикасност за превенция на инсулта и системния емболизъм на warfarin (p<0.001), при по-ниска честота на тежките епизоди на кървене (2.71% епизода спрямо съответно 3.97% епизода за година, p=0.003).

В доза от 150 mg два пъти дневно dabigatran е бил по-ефективен от warfarin в профилактиката на мозъчносъдовите инциденти и системния емболизъм (по-ниска честота с 34%, p<0.001) при сходна честота на тежките хеморагии за двете терапевтични групи.

Честотата на гастроинтестиналното кървене, обаче, е била по-висока и за двете дози дабигатран, докато вероятността за вътремозъчно кървене е била по-ниска - 0.10% за 150 mg, 0.12% за 110 mg дабигатран спрямо 0.38% за варфарин (p<0.001).

Rivaroxaban (Xarelto на Bayer) е първият директен перорален инхибитор на фактор Xa.

По-голямата част от медикамента (две трети) се екскретира през черния дроб и една трета - през бъбреците.

Проучването ROCKET-AF е двойно-сляпо изследване, което съпоставя rivaroxaban в доза 20 mg еднократно дневно или 15 mg при пациенти с намален креатининов клирънс (30-49 ml/min) с warfarin. Резултатите от него доказват, че rivaroxaban не отстъпва по ефикасност на ВКА в превенцията на инсулта и системния емболизъм - намалена честота с 21% (p<0.001) (3).

Вторичните критерии в ROCKET-AF са включвали тежки и леки кръвоизливи. Честотата на епизодите на кървене са били сходни в двете групи - 14.9% за година за rivaroxaban спрямо 14.5% за година за warfarin (p=0.44). Сериозните гастроинтестинални хеморагии, обаче, са били по-чести в групата на ривароксабан - 3.2% спрямо 2.2% за ВКА (p<0.001).

Подгруповите анализи при пациентите със ЗД, проведени и в двете проучвания, не показват различия в профила на ефективност и безопасност на дабигатран и ривароксабан в сравнение с останалата популация участници.

Apixaban (Eliquis на Bristol-Myers Squibb и Pfizer) е директен инхибитор на фактор Xa, сходно на ривароксабан. Около 25% от медикамента се екскретира в урината, а останалата част - във фекалиите.

Клиничното изпитване ARIS-TOTLE сравнява ефикасността на apixaban 5 mg два пъти дневно с warfarin за превенция на инсулта и системния емболизъм (първичен краен показател). Резултатите показват 21% по-ниска честота на първичния краен показател при терапия с apixaban (p<0.001 за сходство; p=0.01 за превъзходство при сравнителните анализи с варфарин) при значимо по-нисък риск за кървене с 31% (2.13% за година спрямо 3.09% за групата на варфарин, p<0.001) и близо наполовина по-малка честота на хеморагичен инсулт (0.24% за година в групата на апиксабан спрямо 0.47% за ВКА, p<0.001) (4).

Подгруповият анализ на резултатите при пациентите със ЗД също е установил намаление на първичния краен показател (1.4% при прием на aпиксабан спрямо 1.9% при леечние с ВКА, въпреки че разликата не е била статистически значима).

Изводи за клиничната практика:

- ЗД е значим независим рисков фактор за инсулт при болни с ПМ

- Всички пациенти със ЗД и неклапно ПМ, които имат поне един рисков фактор, оценен по скалата CHA2DS2-VASс, трябва да започнат терапия с антикоагуланти за превенция на първи или рекурентен инсулт

- Новите перорални антикоагуланти (dabigatran, rivaroxaban и apixaban) са ефективна алтернатива на варфарин, но предлагат някои допълнителни предимства, които улесняват тяхното всекидневно приложение (липсата на необходимост от мониториране с цел поддържане на INR в определен диапазон, липса на значими взаимодействия с храни и други лекарствени средства)

- Новите антикоагуланти имат сравним профил на безопасност с този на варфарин, включително при пациенти със ЗД, при значимо по-ниска честота на инкракраниално кървене

(КД)

В онлайн архива на списание МД (www.spisaniemd.bg) има повече от 60 статии по темата

Използвани източници:

1. Burnhope E., Boos C. Novel anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation among diabetics. British J Diabetes Vasc Dis 2013; 13: 51-55 www.uk.sagepub.com/journals/Journal201909

2. Connolly S., Esokowitz M., Yusuf S. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. NEJM 2009; 361: 1139-1151 www.nejm.org

3. Patel M., Mahaffey K., Garg J. et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. NEJM 2011; 365: 883-891

4. Granger C., Alexander J., McMurray J. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. NEJM 2011; 365 :981-992