Необходимо ли е да се измерват или понижават стойностите на CRP?



01/07/2013

За момента липсват убедителни доказателства, че измерването на С-реактивен протеин (CRP) допринася за предсказване на риска или за определяне на необходимостта от прием на статини; не е доказано и, че понижението на стойностите на CRP е реална терапевтична цел за първична профилактика на сърдечносъдовите заболявания (ССЗ), според обзорна статия, публикувана в European Heart Journal (1).

CRP - предиктор, рисков ко-фактор или обикновен наблюдател за ССЗ?

Системното и локалното съдово възпаление са свързани с процеса на атерогенеза. Високочувствителните (hs) лабораторни тестове успяват да установят ниски концентрации на CRP при здрави индивиди и така свързват този възпалителен маркер с възникването на сърдечносъдови инциденти години по-късно.

Мета-анализ на 54 проспективни проучвания със 160 309 участници установи зависимост между концентрациите на CRP и възникването на ССЗ. In vitro проучвания и опити с животни изтъкват потенциалното атерогенно действие на CRP.

Проучването JUPITER*, което изследва ефекта на rosuvastatin върху възникването на първи сърдечносъдов инцидент при привидно здрави хора, с ниски стойности на холестерола в липопротеините с ниска плътност (LDL - low density lipoprotein), но с повишени нива на CRP нива, бе спряно преждевременно, поради убедителни доказателства за намаление на сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност в групата, приемаща rosuvastatin, в сравнение с плацебо.

На базата на това проучване американската FDA одобри използването на rosuvastatin за първична профилактика на ССЗ при мъже и жени на възраст съответно над 50 и 60 години, с повишени стойности на CRP >2 mg/l и с допълнителен рисков фактор.

В този случай европейската позиция е по-предпазлива и Европейското кардиологично дружество (ESC) окачествява измерването на CRP за определяне на сърдечносъдовия риск като преждевременно.

Известно е, че мултивариационните модели за оценка на риска не успяват ясно да разграничат хората, при които рано или късно ще възникнат сърдечносъдови инциденти.

Около 50% от коронарните нежелани събития възникват при пациенти без изразено увеличение на холестероловите нива. Освен това много ССЗ се развиват на фона на лечение със статини.

Това определеля интереса към нови биомаркери, като CRP, които да се използват като предсказващи риска тестове, терапевтична цел или едновременно и двете. Три предложения за ролята на CRP могат да се обособят (при анализ на съществуващата литература):

- Измерването на CRP допринася за определянето на риска

- CRP е причина за развитие на ССЗ, подобно на LDL холестерола

- Измерването на CRP идентифицира една специфична, но иначе неразпозната, група хора, които биха имали полза от терапия със статини

По-надолу в текста са разгледани критично тези три предложения; направена е и реинтерпретация на резултатите от проучването JUPITER.

Дали измерването на CRP допринася за оценка на риска?

Наличието на зависимост между определен биомаркер и развитието на исхемична болест на сърцето (ИБС) не означава, че този маркер може да се използва като предсказващ фактор за възникване на заболяването. Така например повечето сърдечносъдови събития се наблюдават при хора с междинни стойности за CRP.

Определената чувствителност на CRP (при зададена граница от 5% фалшиво-положителни резултати) възлиза едва на 11%. Допълнително ограничение за приложението на дадена разделителна (cut-off) стойност на CRP при определяне на риска за ССЗ е фактът, че средните стойности на CRP в дадена популация се различават в зависимост от етническата принадлежност.

Освен това хора с еднакви нива на CRP, но различно разпределение на рисковите фактори, могат да имат много различен абсолютен риск за развитието на ССЗ.

Добавянето на CRP към точкови системи за оценка на риска, които включват установените рискови фактори, оказва минимално влияние върху общите възможности на модела, вероятно защото стойностите на CRP зависят от тези рискови фактори. Поради това, рисковите модели със или без включване на CRP работят еднакво ефективно.

Дали ползите от приложението на статини са поне отчасти свързани с понижение на стойностите на CRP?

Статините намаляват както LDL холестерола, така и CRP и в проучванията със статини стойностите на CRP на фона на терапия показват зависимост с честотата на нежеланите сърдечносъдови събития.

Интерпретацията на това наблюдение е, че намалението на стойностите на CRP допринася за превенция на ССЗ и че този ефект е независим от понижението на LDL холестерла. Има ли, обаче, доказателства за подобна интерпретация?

За да приемем, че редукцията в стойностите на CRP допринася за наблюдаваните ползи от терапията със статин, трябва да докажем, че CRP е причинно-следствено свързан с развитието и възникването на усложения на атеросклеротичния процес. Такива доказателства, обаче, към момента липсват.

Наблюдаваната асоциация между стойностите на CRP и ССЗ в обсервационните проучвания може да бъде обяснена с въздействие на допълнителни фактори, тъй като CRP е свързан с повечето от установените рискови фактори.

Обяснение за тази зависимост може да бъде и наличието на обратна причинно-следствена връзка, а именно: пред-клиничните стадии на атеросклерозата действат като възпалителен стимул за чернодробна синтеза на CRP.

Известно е също така, че полиморфизми в единичен нуклеотид (single-nucleotide polymorphisms - SNP) на гена за CRP са свързани с вариации в серумните концентрации на CRP от порядъка на 15-20%. Въпреки това SNP не са пряко свързани със степента на каротидна атеросклероза или със сърдечносъдовите инциденти, което предполага, че и стойностите на CRP не повлияват тези крайни точки.

По отношение на редукцията в стойностите на CRP на фона на терапия със статин: според данните от мета-анализ на СТТ* ползите от лечението със статин могат да се обяснят с понижение на LDL холестерола, което от своя страна е в силна зависимост с намалението на стойностите на CRP.

Така ефектът на статините върху CRP може да настъпва посредством, а не независимо от въздействието на този клас медикаменти върху LDL холестерола.

С какво тогава ще се обясни наблюдаваната връзка между стойностите на CRP на фона на лечение със статини и клиничния изход? Възможното обяснение е, че дефинираните след приключване на определено проучване (post hoc) подгрупи, според постигнатите стойности на CRP, се различават по други параметри, като например утвърдените рискови фактори.

Така например, резултати от изпитването ASCOT*, където е отчетено правилно влиянието на допълнителните допринасящи фактори, не установява зависимост между стойностите на CRP при терапия със статин и честотата на сърдечносъдовите инциденти.

Идентифицира ли измерването на CRP подгрупа високорискови пациенти, особено подходящи за лечение със статин?

В post-hoc подгрупов анализ на AFCAPS/TexCAPs*, проучване за първична профилактика с lovastatin, относителното намаление на риска достига статистическа значимост в подгрупата с високо изходно ниво на CRP, дори и при ниски стойности за LDL холестерола.

Интерпретацията в случая е, че пациенти с високи нива на CRP могат да бъдат разглеждани като високорискова група, с добър отговор при лечение със статин.

Когато, обаче, същият въпрос е разгледан в друго изпитване със статини (PROSPER*), с много коректно проведен статистически анализ, тези резултати не се потвърждават - няма подгрупа, дефинирана според стойностите на CRP, в която ползата от приложението на статин да е по-изразена.

В проучването HPS* с 20 536 участници, пропорционалното намаление в честотата на първия нежелан сърдечносъдов инцидент е сравнимо в шест различни подгрупи, дефинирани според изходните стойности на CRP (от /=8 mg/l).

Реинтерпретация на проучването JUPITER

Изследователите на JUPITER скринират 90 000 души и селектират 17 802 от тях с ниски стойности за LDL холестерола (LDL-C) и високи нива на CRP. Проучването е плацебо контролирано, но липсва сравнително рамо с участници със сходен сърдечносъдов риск и ниски стойности на CRP.

В хода на проучването стойностите на LDL-C намаляват допълнително, а според данни от предишни обсервационни епидемиологични проучвания, понижението на LDL-С би трябвало да доведе до еднакво пропорционално намаление на сърдечносъдовия риск при всички нива на абсолютен риск, т.е. дори и при пациенти с ниски изходни стойности на този липиден показател.

В потвърждение на тези предишни наблюдения, в JUPITER редукцията на LDL-C и на относителния риск за сърдечносъдови събития на фона на лечение с rosuvastatin не се различава в отделните подгрупи според изходните стойности на CRP.

Тези анализи подкрепят становището, че относителното намаление на риска, наблюдавано в проучването JUPITER, е в очакваните границите, според постигнатото понижение на LDL-C.

Всяко допълнително отклонение би могло да бъде обяснено от преждевременното спиране на проучването, в каквито случаи обикновено се стига по надценяване на терапевтичните ефекти.

Определянето на необходимостта от прием на статин на базата на абсолютния риск (вместо на CRP), с по-нисък праг за интервенция, вероятно би повишило броя на включените на такава терапия пациенти, както и икономическата ефективност.

Така например, само една пета от мъжете на възраст над 50 години и жените на възраст над 60 години биха имали високи стойности на CRP и нисък LDL-С, на базата на скрининга за JUPITER.

От друга страна всеки 2-3 мъже от пет скринирани на възраст над 50 години и всеки 1-2 жени от пет скринирани над 60 години биха били подходящи за терапия със статин на базата на 20% абсолютен рисков праг по стандартните системи за оценка на риска - по-висока честота на „положителен скрининг” в сравнение с критериите на JUPITER.

Изводи за клиничната практика:

- Измерването на CRP не допринася съществено за определяне на риска за ССЗ

- Включването на CRP към установените модели за оценка на риска не променя значимо ефективността на моделите

- Критичният анализ на данни преди провеждането на проучването JUPITER поставя под съмнение ролята на CRP като предиктор на риска за ССЗ, като терапевтичен таргет и като ръководен биомаркер за определяне необходимостта от статинова терапия

- Внимателният анализ на JUPITER показва, че наблюдаваното намаление на риска за сърдечносъдови инциденти е в границите на очакваното според постигнатото понижение на LDL холестерола

- Натрупаният опит в оценката на диагностичната и прогностична стойност на CRP ще помогне за бъдещото оценяване на други (нови) биомаркери за определяне на сърдечносъдовия риск

(ЯС)

* Акроними на клинични проучвания:

JUPITER - Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin

CTT - Cholesterol Treatment Trialists

ASCOT - Anglo Scandinavian Outcomes trial

AFCAPS/TEXCAPS - Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study

PROSPER - PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk

HPS - Heart Protection Study

Използван източник:

1. Hingorani A., Sofat R., Morris R. et al. Is it important to measure or reduce C-reactive protein in people at risk of cardiovascular disease? Eur Heart J, 2012 doi:10.1093/eurheartj/ehs168

http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2012/07/27/eurheartj.ehs168.full.pdf+html