Dutasteride/tamsulosin за терапия на доброкачествена простатна хиперплазия



01/07/2013

Комбинираната терапия с dutasteride/tamsulosin (Duodart)* на доброкачествената простатна хиперплазия (ДПХ)**, се препоръчва в указанията на European Association of Urology (EAU), публикувани в списание Drugs & Therapy Perspectives и от британския National Institite for Health and Clinical Excellence (NICE) (1, 2).

Според указанията на EAU, комбинираната терапия с dutasteride/tamsulosin (5-алфа редуктазен инхибитор и алфа-1 адренергичен блокер) е подходяща при мъже с умерени и тежки симптоми от страна на долните пикочни пътища (ДПП), които имат увеличена простата и намален максимален уринен дебит (Qmax), тъй като това е групата с най-висока склонност към прогресиране на заболяването (2), а NICE я препоръчва при мъже с умерени и тежки симптоми от ДПП и обем на простатата >30 g или простатно-специфичен антиген (PSA) >1.4 ng/ml (3).

Комбинираната терапия не трябва да се прилага краткосрочно (под 1 година) (2), тъй като 5-алфа редуктазният инхибитор се нуждае от време (прием в продължение на няколко месецa), за да постигне пълна клинична ефективност. Ефектът на алфа блокера настъпва за часове до дни.

5-алфа редуктазните инхибитори (5-ARI, 5 alpha-RI), като dutasteride, и алфа-1 адренергичните рецепторни антагонисти (алфа-блокери, alpha-1ARA), като tamsulosin - са първа линия фармакологична терапия при мъже със симптомна ДПХ.

5-ARI намаляват размера на простатата, подобряват симптомите от страна на ДПП, профилактират прогресията на ДПХ и намаляват риска за остра ретенция на урина и за свързана с ДПХ хирургична намеса. Те имат бавно начало на действие и трябва да се използват само при пациенти с уголемена простата.

Dutasteride е мощен, селективен, конкурентен, двоен инхибитор на 5-алфа редуктазата тип 1 и 2. При мъжете с ДПХ, dutasteride намалява нивата на серумния и простатния дихидротестостерон, както и обема на простатната жлеза (с 20%), прилаган като монотерапия или в комбинация с tamsulosin.

Тamsulosin оказва своя ефект чрез свързване с алфа-1A-адренергичните рецептори в простата, пикочен мехур и/или гръбначен стълб, както и с алфа-1B- и алфа-1D-адренергичните рецептори. Блокирането на тези рецептори води до релаксиране на гладката мускулатура и така осигурява бързо подобрение на уринния поток и симптомите от страна на ДПП.

Отлагането на терапията с 5-ARI при мъже със симптомна ДПХ се асоциира с повишен риск за остра ретенция на урина и необходимост от оперативно лечение. Затова е много важно да бъдат рано идентифицирани рисковите за прогресия на болестта при пациенти с ДПХ, на които да бъде приложено ранно оптимално лечение (ранна комбинирана терапия), за подобряване на прогнозата им.

Международното рандомизирано, двойно-сляпо проучване CombAT*** сравнява ефектите на комбинирано лечение с dutasteride 0.5 mg и tamsulosin 0.4 mg еднократно дневно (приети едновременно като отделни лекарства) с всеки един от двата медикамента, прилагани като монотерапия, върху симптоматиката и хода на заболяването (4).

В изследването са участвали 4844 мъже с клинична диагноза ДПХ, умерени и тежки симптоми на ДПП и висок риск за прогресия на болестта (възраст =/>50 години, IPSS**** =/>12, обем на простатата =/>30 ml, PSA =/>1.5 ng/ml до 10 ng/ml, максимална скорост на изтичане на урината при микция 5-15 ml/s и количество на остатъчна урина =/>125 ml).

Комбинираната терапия е довела до сигнификантно подобрение на симптоматиката, в сравнение с монотерапията с dutasteride или tamsulosin. Средното намаление на изходните стойности на IPSS е значимо по-голямо в групата на комбинирана терапия, в сравнение със самостоятелния прим на dutasteride или tamsulosin: на втората година съответно: -6.2 срещу -4.9 и - 4.3 и на четвъртата година - 6.3 срещу - 5.3 и - 3.8.

Едновременното лечение с dutasteride и tamsulosin е статистически значимо по-ефективно отколкото монотерапията с tamsulosin за намаляване на относителния риск за остра задръжка на урина (ОЗУ) или за свързана с ДПХ хирургична намеса (съответно с 68 и 71%; р<0.001), като повлиява благоприятно, макар и несигнификантно, риска за тези клинични събития и в сравнение със самостоятелното приложение на dutasteride.

Комбинираната терапия с дутастерид/тамсулозин е постигнала значимо, в сравнение със самостоятелния прием на всеки един от тези два медикамента, намаление на относителния риск за клинична прогресия на заболяването, като влошаването на симптомите (с =/>4 точки по скалата IPSS) е било намалено съответно с 35 и 41% в сравнение с моторепията с 5-ARI или с алфа-блокера.

Няма статистически значима разлика в честотата на уринната инконтиненция, рекурентните инфекции на уринарния тракт, уросепсиса или ДПХ-асоциираната бъбречна недостатъчност, дефинирана като увеличение на изходните стойности на серумния креатинин с над 50%.

Комбинираното лечение е било добре толерирано. След четиригодишна терапия, лекарствено-обусловените странични ефекти са били по-чести (p<0.001) в групата на комбинирана терапия, в сравнение с групата на dutasteride или tamsulosin (съответно 28 срещу 21 и 19%).

Най-често съобщаваните нежелани странични ефекти са били: еректилна дисфункция, ретроградна еякулация, намалено/загуба на либидото, нарушение в еякулацията, намален обем на семенната течност, световъртеж, гинекомастия.

Ефектът на dutasteride върху риска за развитие на рак на простатата е изследван в рандомизирано, двойно-сляпо, мултицентърно проучване REDUCE*****, при което мъже с висок риск за рак на простатата са получавали dutasteride 0.5 mg еднократно дневно (n=3305) или плацебо (n=3424) за период от четири години (5).

Участниците са били с негативни изходни биопсии и са подлагани на планирано биопсично изследване на втора и четвърта година и на непланирано при клинични индикации. Простатен карцином е диагностициран при 1517 пациенти по време на REDUCE, като 70% от туморите са били стадий 5-6 по скалата на Gleason (ранен стадий).

Няма значима разлика между dutasteride и плацебо по отношение на честотата на стадий 7-10 по Gleason или стадий 8-10 по Gleason през първата и втората година. През трета и четвърта година, обаче, значимо повече тумори стадий 8-10 по Gleason са регистрирани в групата на dutasteride в сравнение с плацебо (0.5 срещу 0.04%; p=0.003).

В проучването CombAT, сигнификантно по-голям брой пациенти, получавали монотерапия с tamsulosin (p<0.0001), са били подложени на биопсия, в сравнение с тези на комбинирана терапия или монотерапия с dutasteride (съответно 13.3 срещу 7.1 и 8.8%), като позитивните биопсии за рак на простатата са били съответно 24 срещу 29 и 28%.

Всички биопсии са били назначени според клиничната преценка на изследователите (не са били предварително заложени). Случаите с диагностициран простатен карцином са били съответно: 2.3% в групата на комбинирана терапия, 2.6% в групата на dutasteride и 3.9% на tamsulosin, като за четиригодишния период честотата на туморите стадий 8-10 по Gleason е била съответно 0.3, 0.5 и 0.7%. Не е ясна връзката между dutasteride и напредналия стадий на простатен рак.

Няма съобщения за рак на млечната жлеза по време на CombAT или REDUCE. Към момента няма данни за връзка между дългосрочната употреба на dutasteride и рака на млечната жлеза при мъжете.

В CombAT не е установена разлика по отношение на сърдечносъдовите усложнения в различните групи, с изключение на сърдечна недостатъчност (СН) - 0.9% при комбинираната терапия срещу 0.6% при tamsulosin и 0.2% при dutasteride, а REDUCE показва значимо по-голяма честота на СН при групата на dutasteride в сравнение с плацебо (0.7 срещу 0.4%, p=0.03).

Dutasteride - самостоятелно или в комбинация с tamsulosin, намалява нивото на PSA. Европейските указания препоръчват установяване на нови изходни нива на PSA шест месеца след начало на терапията с dutasteride/tamsulosin, след което периодично мониториране на този маркер за увеличен обем на простатата.

Всяко установено повишаване на най-ниската стойност на PSA по време на терапия с dutasteride/tamsulosin трябва да бъде внимателно преценено, тъй като може да бъде сигнал за тумор на простатата или липса на отговор към лечението, дори когато PSA е в референтните стойности за мъже, които не са на терапия с 5-ARI.

Данните от досегашните проучвания подкрепят дългосрочното приложение на комбинирана терапия с Duodart при пациенти с умерена до тежка симптоматика на ДПП и повишен риск за прогресия на заболяването (постигане на синергичен ефект на два класа медикаменти с различен механизъм на действие).

Duodart води до бързо облекчаване на симптомите от ДПП, забавя нарастването на простатната жлеза, намалява риска за остра задръжка на урина и за хирургическа намеса, и значително повишава качеството на живот на пациентите с ДПХ.

Комбинираното лечение с dutasteride и tamsulosin превъзхожда тяхното самостоятелно приложение за подобряване на симптомите от ДПП, като максимален клиничен ефект настъпва на 9-ия месец (2, 4). Терапията с dutasteride/tamsulosin има по-добра ефикасност отколкото монотерапията с алфа-блокер за намаляване на риска от остра ретенция на урина и на нуждата от свързана с ДПХ хирургична намеса като максимален ефект трябва да се очаква на 8-ия месец (2, 4). (ЕП)

* Duodart (dutasteride 0.4 mg/tamsulosin 0.5 mg) на GSK (http://public.gsk.com/products/duodart) е регистриран в България (www.bda.bg)

** Доброкачествената простатна хиперплазия (ДПХ, benign prostatic hyperplasia, BPH) е пролиферация на гладката мускулатура и епителните клетки на простатната жлеза. Симптомите от страна на долните пикочни пътища(ДПП, the lower urinary tract symptoms - LUTS), асоциирани с ДПХ, се разделят на симптоми при отделяне на урина, симптоми на задържане на урината и постмикционни симптоми.

ДПХ засяга около 50% от мъжете на възраст 51-60 години и 90% в групата 81-90 години. В Европа случаите с умерено и тежко изразени симптоми варират между 14 и 30%. Заболяването е свързано с нарушения на съня (поради никтурия), ограничение на всекидневната активност (поради полакиурия) и тревожност (поради необходимостта от оперативно лечение).

Симптомите от страна на ДПП могат да се дължат на обструкция на уретрата (напъване при уриниране, непълно изпразване на пикочния мехур, слаба и интермитентна струя) или на дисфункция на пикочния мехур (неотложност на уринирането, полакиурия, никтурия).

ДПХ се дължи на пролиферация на епителните клетки и стромалната тъкан на простатната жлеза, което води до прогресивна обструкция на уринния ток (механична компонента) и до симптоми на нарушено уриниране (динамична компонента).

*** CombAT - Combination of Avodart and Tamsulosin

**** International Prostate Symptom Score (IPSS) се използва за определяне на тежестта на симптомите на ДПХ, като те се оценяват от самия пациент. Промените в изходния скор се превърнаха в златен стандарт за оценка на ефективността на различните видове терапия или на други интервенции, прилагани при това заболяване. IPSS <7 се определя като леки симптоми; от 8 до 19 - като умерени и от 19 до 35 - като тежки симптоми.

***** REDUCE - Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events

В уеб страницата на списание МД (www.spisaniemd.bg) има повече от 20 статии по темата доброкачествена простатна хиперплазия

В уеб страницата на NICE (www.nice.org.uk/Search.do?x=-1070&y=-75&searchText=prostatic+hyperplasia+guidelines&newsearch=true#/search/?reload) има също много допълнителна информация по темата

Използвани източници:

1. Keating G. Dutasteride/tamsulosin: a guide to its use in benign prostatic hyperplasia. Drugs & Therapy Perspectives, April 2013, 29, 4: 91-96 http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs40267-013-0021-4

2. Oelke M., Bachmann A., Descazeaud A. et al. Guidelines on the treatment of non-neurogenic male LUTS www.uroweb.org/gls/pdf/12_Male_LUTS.pdf

3. Lower urinary tract symptoms: The management of lower urinary tract symptoms in men. NICE clinical guidelines. May 2010 www.nice.org.uk/nicemedia/live/12984/48557/48557.pdf

4. Roehrborn C., Siami P., Barkin J. et al. The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from the CombAT study. Eur Urol. 2010; 57 (1):123-131 http://hcp.gsk.ie/content/dam/Health/en_IE/HCP_Home/therapy-areas/urology/Links%20and%20Resources/CombAT_Study_Overview.pdf

5. Grubb R., Andriole G., Somerville M. et al. The REDUCE follow-up study: low rate of new prostate cancer diagnoses observed during a 2-year, observational, followup study of men who participated in the REDUCE trial. Journal of Urology 2013; 189 (3): 871-877 www.jurology.com